铝碳酸镁（hydrotalcite）化学名为碳酸十六羟二铝六镁水合物，化学式为Al₂Mg₆（OH）₁₆CO₃·4H₂O^[1-2]。本品主治慢性胃炎、与胃酸有关的胃部不适症状，如胃痛、胃灼热感（烧心）、酸性嗳气、饱胀等。不良反应偶见便秘、稀便、口干和食欲缺乏^[3]，国内主要剂型为片剂（包括普通片与咀嚼片）^[4]。

铝碳酸镁是一种抗酸药，通过与胃液直接反应而发挥治疗作用，胃排空速度对其治疗效果影响很大，药物应在胃排空之前达到预期疗效，所以药物的制酸速度是反映抗酸药制酸力的一个重要指标。目前我国药典收载的抗酸药在制酸力的质量控制上仅考虑了其最终的中和胃酸的能力，未体现其在胃内的制酸速度，本文参考英国药典采用制酸曲线（X轴为时间，Y轴为溶液pH）的方法，研究各厂家样品的制酸速度，并根据结果对制酸速度影响因素进行分析^[5-7]。

1 仪器与试药

溶出度试验仪RC806--天大天发科技有限公司，多通道pH计Consort C3060，电子天平AE240--梅特勒公司，盐酸为分析纯，水为纯化水。

实验用样品为铝碳酸镁片6个厂家，93批样品；铝碳酸镁咀嚼片15个厂家，113批样品。

2 方法与结果 2.1 实验方法

采用溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第三法）装置。取本品20片，研细，过5号筛，混匀，精密称取适量（约相当于铝碳酸镁0.5 g），置溶出杯中，取预热至37 ℃的水190 mL，加入少量水使细粉分散均匀后，再一边振摇一边缓慢加入剩余的水，以200 r·min^-1的转速搅拌1 min，精密加入预热至37 ℃的盐酸滴定液（1 mol·L^-1）10 mL后，实时记录溶液的pH，60 min内绘制制酸曲线（X轴为时间，Y轴为溶液pH），在10 min和20 min时溶液的pH，均应在3.0~4.2范围内^[8-11]。

2.2 实验结果

各厂家制酸速度见图 1，不同厂家间产品制酸速度差异大；片剂6个生产厂家只有3个厂家的样品全部符合规定；咀嚼片15个生产厂家只有4个厂家的样品全部符合规定。样品全部合格厂家的内部批间产品制酸速度差异小，典型图谱见图 2；其余厂家内部批间产品制酸速度差异较大，典型图谱见图 3

3 影响因素分析 3.1 原料影响因素分析

本次实验共收集到6家原料药，其中进口原料药1家，国产原料药5家。按“2实验方法”操作，6家原料药的制酸速度仅在前8 min差异较大，8 min后趋于一致，见图 4。进口原料药及1家国产原料药生产的制剂与其原料的制酸速度相近，表明生产处方及生产工艺对原料药的制酸速度基本无影响。其中3家原料药生产的制剂的制酸速度在20 min之前比原料的制酸速度慢，1家原料药生产的制剂的制酸速度在40 min之前比原料的制酸速度慢，见图 5。

3.2 填充剂影响因素分析

通过对各厂家处方的分析，7家生产企业处方中使用甘露醇为填充剂，8家生产企业处方中使用混合填充剂（甘露醇、淀粉、乳糖、木糖醇等）为填充剂，2家生产企业处方中使用淀粉为填充剂，2家生产企业处方中使用蔗糖为填充剂，1家生产企业处方中使用乳糖为填充剂，1家生产企业处方中未使用填充剂^[12]。铝碳酸镁片的填充剂使用情况主要有6类：①甘露醇、②乳糖、③蔗糖、④混合填充剂（甘露醇、淀粉、乳糖等）、⑤无填充剂、⑥淀粉。通过处方分析，将使用不同填充剂的厂家数据分类比较。不同填充剂生产的制剂制酸速度快慢依次是：乳糖、无填充剂、淀粉、混合填充剂、甘露醇、蔗糖，详见图 6。

3.3 崩解剂影响因素分析

通过对各厂家处方的分析，12家生产企业处方中未使用崩解剂，6家生产企业处方中使用羧甲基淀粉钠为崩解剂，2家生产企业处方中使用低取代羟丙基纤维素为崩解剂，1家生产企业处方中使用混合崩解剂（羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素）为崩解剂^[12-13]。不同崩解剂生产的制剂制酸速度快慢依次是：混合崩解剂、低取代羟丙基纤维素、无崩解剂、羧甲基淀粉钠，详见图 7。

3.4 崩解时间影响因素分析

一些厂家生产的制剂批间制酸速度差异很大，故对其崩解时间进行了研究。崩解时间与制酸速度直接相关，同一厂家生产的样品由于工艺不稳定或运输贮藏而可能导致样品的崩解时间增加后，相应的制酸速度明显减慢，从而影响治疗效果。详见图 8。

3.5 润湿性影响因素分析

润湿性是固体界面由固-气界面转变为固-液界面的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有很重要的意义。

取各厂家制酸速度检查项下粉末适量，将其填充于一端用海绵封口的内径为1 cm、高度为20 cm的玻璃管内，轻轻磕实，使粉末高度为10 cm。将所有玻璃管同时垂直放入装有水的烧杯中，烧杯中水面高度为4 cm。6 h后记录液面在玻璃管中上升的高度。发现各厂家生产的制剂粉末润湿性差异很大，我们对润湿性与制酸速度进行了相关性研究，结果表明润湿性与制酸速度直接相关，同一厂家生产的样品由于工艺不稳定或运输贮藏而可能导致样品的润湿性下降，相应样品的制酸速度明显减慢，从而影响治疗效果。详见图 9。

4 讨论 4.1 制酸力的影响因素

研究数据显示铝碳酸镁固体制剂制酸速度受原料的品质^[14]（如：x射线衍射、DSC和TGA、红外图谱、堆密度、粒度分布）、填充剂、崩解剂三方面因素的影响。相关性研究表明制酸速率表观上受崩解时限和润湿性影响较大，透射出处方和工艺对制酸力影响的本质。

4.2 工艺稳定性探讨

本次实验中发现：有9个生产厂家内部不同批次样品的制酸速度差异很大，可反映出这几个厂家的工艺不够稳定。

4.3 标准修订

在制酸力标准中应加入制酸速度的控制。

5 结论

崩解是指固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，如果药物未在崩解时限内崩解，口服后制剂在胃中不崩解的风险明显增大从而影响药物的吸收，药物不吸收就不能起到预期的效果。虽然咀嚼片不需检查片子的崩解时限，但因为服药人的咀嚼程度不同，崩解时限可以在一定程度上反应片剂在体内崩解成细小颗粒的速度，与药物的疗效有直接的相关性。本次研究发现崩解时限对片剂的重要性，而药典却规定咀嚼片不需检查崩解时限项目，对咀嚼片是否需要检查崩解时限项目重新进行思考。

本次实验在润湿性研究中观察到不同厂家的制剂粉末在水中润湿及分散的情况有很大差别。有的疏水性很强，在水中大部分浮在液面或聚结成团；有的润湿性相对较好，振摇后可均匀分散在水中。这种物理性质的差别可对药物的实际药效产生影响，建议生产单位在制剂处方的研究中应充分考虑到原辅料润湿性的重要意义^[15]。