药物制剂是由具有生物活性的主药和具有特定功能的辅料组成^[1]。辅料的化学结构和性质决定了片剂的性质。表面活性剂是最常见的功能性辅料^[2],它通过降低界面张力改变液体与片剂的接触角,从而改善片剂的吸湿性^{[3, 4]}。水与片剂的接触角与片剂的崩解、溶出直至药物的体内吸收均密切相关。因此,了解表面活性剂如何改变液体与辅料表面的接触角,探索其在片剂吸湿、崩解溶出的作用规律具有十分重要的意义。水在玻璃、石蜡等固体表面的接触角可以方便地从化学手册中找到,却很难获取其在淀粉、纤维素和硬脂酸镁等常用药用辅料上的接触角,硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素作为片剂赋形剂广泛地应用于片剂处方中。本文用常规方法对6种药用表面 活性剂在硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素上的润湿性质及其润湿规律进行研究,旨在为 片剂的处方设计提供参考。

十二烷基硫酸钠 (sodium dodecyl sulfate,SDS,91%),十二烷基苯磺酸钠 (sodium dodecyl benzene sulfonate,SDBS,90.0%),羧甲基纤维素钠 (sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na) (天津博 迪化工股份有限公司); Tween 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate),十六烷基三甲基溴化铵 (hexadecyl trimethyl ammonium bromide,CTAB,99.0%),Tween 20 (polyoxyethylene sorbitan monolaurate,天津市科密欧化学试剂有限公司); 十二烷基三甲基溴化铵 (dodecyl trimethylammonium bromide,DTAB,99%,西亚试剂); 聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone,PVP,山河辅料有限公司); 壳聚糖 (chitosan,CS,浙江金壳生物化学有限公司); 海藻酸钠 (sodium alginate,SA,晶岩生物有限公司); 硬脂酸镁 (magnesium stearate,MS,天津市化学制剂有限公司); 羟丙甲基纤维素 (hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC,湖州展望药业有限公司); 微晶纤维素 (天津市光复精细化工研究所); 苯甲酸钠 (sodium benzoate,SB,沈阳试剂一厂,99.5%); 淀粉 (starch,天津市鸿禄食品有限公司); 二次蒸馏水 (自制)。

电子天平 (JA2003A,沈阳龙腾电子称量仪器有限公司); ZS501-A型恒温水浴振荡器 (辽阳博大科学仪器厂); 索尼DSC-W320数码相机; N9303404手动液压压片机 (Perkin-Elmer公司)。

临界胶束浓度和表面张力的测定 在临界胶束浓度 (CMC) 前后,表面活性剂的性质往往发生变化,其润湿性也是如此。采用滴重法^[5] (图 1) 制备系列浓度的表面活性剂溶液。当液体受重力作用,从垂直安放的毛细管端向下降落时,因同时受管端向上拉的表面张力的作用而形成附于管端的液滴。当液滴逐渐达到最大落下时,认为重力与表面张力相等,即

式中m: 液滴的质量; r: 毛细管半径; σ: 表面张力; 实际中,若以水为标准,则

根据公式1和2测定各表面活性剂溶液的表面张力,进而求得各表面活性剂的CMC。

Figure 1

Figure 1 Profile of a drop of liquid on a solid surface. Contact angle,contact radius and three interfaciall tensions,γ,between solid and liquid or vapor phases

液滴在单一辅料片表面上接触角的测定 将液滴加到固体表面后,在液−固界面张力γ_sl、气−固界面张力γ_sg和气−液界面张力γ_lg作用下,液滴呈球缺状 (图 1),依据公式3,计算液滴与固体界面的接触角 (θ)^{[6, 7]}。

称取辅料粉末0.20 g,置于压片机模具中压片 (10 N·cm⁻³),将系列浓度的表面活性剂液滴加至辅料片表面上,即刻拍照,记录液滴与片剂表面接触的图像,量取液滴在辅料片上的高度 (h) 与截面半径 (r),由公式3计算液滴在辅料表面的接触角。比较表面活性剂与亲水能力不同的辅料片面的接触角大小,研究表面活性剂对辅料润湿能力的差异。

液滴在表面活性剂与辅料混合片表面上接触 角的测定 MS和HPMC分别与表面活性剂SDS、SDBS和CTAB以质量比10∶1、5∶1、1∶1和0.5∶1混合,同法压片,测定水在各片表面上的接触角,通过对比不同表面活性剂与辅料混合后接触角的改变,探索表面活性剂种类和辅料的配比对辅料润湿性的影响规律。

液滴在辅料片表面上的动态接触角测定 液滴与片面接触后,辅料表面性质会因接触液滴而发生变化,因此接触角的变化可以反映界面物质的性质变化。测定水滴在辅料片表面的动态接触角。

配制浓度均为1.0 mmol·L⁻¹的6种表面活性剂 溶液,分别滴加到固体表面上,记录不同时刻 (t) 液滴h和r,按公式3计算动态接触角。

各表面活性剂的CMC和CMC时各表面活性剂的表面张力的测定结果见表 1。实验测得的CMC与文献值接近^{[8, 9]}。Tween 20^[10]和Tween 80的CMC较低。亲水基相同的表面活性剂的疏水碳链越长,CMC越小。在CMC时,6种表面活性剂的表面张力顺序为SDS < DTAB < CTAB < SDBS < Tween 20 < Tween 80。

Table 1

Table 1 The critical micelle concentration (CMC) and the surface tension of various surfactants at 293K measured by the drop weight method. SDBS: Sodium dodecyl benzene sulfonate; CTAB: Hexadecyl trimethyl ammonium bromide; DTAB: Dodecyl trimethylammonium bromide; SDS: Sodium dodecyl sulfate Parameter SDBS CTAB DTAB SDS Tween 20 Tween 80 CMC /mmol·L−1 1.48 0.877 13.90 4.67 0.081 9 0.093 4 Surface tension /mN·m−1 57.64 39.67 38.20 35.96 58.82 61.31

Table 1 The critical micelle concentration (CMC) and the surface tension of various surfactants at 293K measured by the drop weight method. SDBS: Sodium dodecyl benzene sulfonate; CTAB: Hexadecyl trimethyl ammonium bromide; DTAB: Dodecyl trimethylammonium bromide; SDS: Sodium dodecyl sulfate

各表面活性剂溶液的浓度对其与MS和HPMC片表面接触角影响的测定结果见图 2。由图可见,小于CMC时,对于疏水材料MS,接触角随表面活性 浓度增高而明显降低,降低幅度可达30^o以上。其中,DTAB降低接触角的程度最大,后期降低的趋势逐渐平缓; 对于亲水材料HPMC^[11],各表面活性剂呈现的作用与其对疏水材料MS的作用类似,只是接触角降低的幅度较小。结果表明,上述各表面活性剂改善固体润湿性的能力不同,该结果可为片剂处方筛选提供参考。

Figure 2

Figure 2 Effect of surfactant concentration on the contact angle of the surfactant (CTAB,DTAB,SDS,SDBS,Tween 20,Tween 80) droplets on the surface of magnesium stearate (MS) and hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) at 293K

表面活性剂能够改变液滴与单一辅料固体表面的接触角,然而在制剂设计中,表面活性剂是混合在片剂中发挥作用的。表面活性剂通过接触液体从制剂中逐步溶解出来,进而起到改善片剂表面的润湿性作用。因此,研究水滴和混合片剂表面接触角的改 变,更具有实际应用价值。混合片中表面活性剂的片重百分率 (w,%) 与接触角的关系见图 3。从图中可 见,各辅料与表面活性剂混合压片后,其接触角均较空白辅料片的接触角减小,且接触角下降的幅度与表面活性剂的含量呈正相关。此外,曲线的总体特 征: 表面活性剂含量低时,接触角迅速下降,随后下降程度变缓,提示在片剂处方设计时,表面活性剂含量过大是没有意义的。水滴与混合物片剂表面的接触角降低大小顺序为MS-SDS > MS-CTAB > MS-SDBS; HPMC-CTAB > HPMC-SDS > HPMC-SDBS。

Figure 3

Figure 3 The contact angle of water droplets on the surface of the blends of excipients (MS,HPMC) with different proportions of surfactants (SDS,SDBS,CTAB) at 293K

DTAB液滴在MS和HPMC表面0 s和120 s时的接触角主视图见图 4。

Figure 4

Figure 4 Pictures of DTAB droplets on the surface of MS and HPMC at 0 s and 120 s

水滴在辅料片表面接触角随时间的变化曲线如图 5所示。水滴在淀粉表面滴落瞬间即被片吸收,7种辅料亲水性顺序为SB > PVP > CMC-Na > SA > CS > HPMC > MS。加入表面活性剂后接触角明显变化,在滴加液滴10 s内,随后趋于稳定小幅度降低阶段。1.0 mmol·L⁻¹表面活性剂溶液分别与MS和HPMC片表面接触,θ随时间的变化曲线如图 6A和B所示。

Figure 5

Figure 5 The contact angle curve over time of water droplets on the excipients’ surface. SB: Sodium benzoate,SA: Sodium alginate,CMC-Na: Sodium carboxymethylcellulose,PVP: Polyvinylpyrrolidone,CS: Chitosan

Figure 6

Figure 6 The contact angle curve over time of surfactant droplets on MS surface (A) and HPMC surface (B)

因各表面活性剂溶液的浓度相同,可以根据固体表面润湿性的改善情况评价表面活性剂溶液对该表面的润湿能力。对于MS表面,润湿能力从强到弱的顺序是DTAB > Tween 20 > CTAB > SDS > Tween 80 > SDBS; 而对于HPMC表面,润湿能力从强到弱的顺序是Tween 20 > CTAB > Tween 80 > DTAB > SDS > SDBS。除DTAB外,MS表面的接触角随时间变化较小,说明MS表面结构在溶液作用下变化较小,使得曲线相对平稳; 而HPMC表面的接触角随时间逐步变小,这是因为HPMC的结构相对复杂,在溶剂作用下HPMC发生溶胀,有的基团可发生构象变化,将亲水基团转向表面,使得固体和液体间的界面张力降低。这一构象变化是循序渐进的,所以接触角表现出随时间逐渐变小。

水与固体辅料表面的接触角与辅料自身的亲水性有关,含亲水基团多的辅料片表面液滴的接触角较小,接触角大小的顺序: starch < SB < PVP < CMC- Na < SA < CS < HPMC < MS; 这提示,当制剂存在润湿问题时应选用接触角小的辅料。表面活性剂无论在溶液中还是混合于固体中,均可明显降低接触角,不同表面活性剂降低接触角的能力不同。本研究的结果将对片剂的处方设计提供参考。