肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种功能性胃肠障碍，生物-心理-社会病症，涉及脑和肠之间的非正常的相互作用。在现代医学中，常以中枢为靶点的刺激法和外周致敏相关的方法构建IBS动物模型^[1-2]。中药复方对IBS的治疗有一定的优越性及良好的效果，中医理论的整体观念和辨证论治要求对IBS的临床辨证必须准确。西医以“辨病”为其特长，在IBS动物模型复制中未能以体现中医“证”的特点为考虑重点。而病证结合模型既能表现现代医学疾病种类特点，又能表征中医证候特点，比单纯证或病的模型表达更多信息，能全面反映病证特点^[3]，为中医理论、中药药性理论、中药复方药理、疾病病证本质研究及中药临床疗效评价提供客观、可执行的依据，加强阐释中医理论、中药作用科学内涵的深度，全面、客观地探究中医证候特征与疾病病理生理变化、病证特征与中药药理之间的关联。因此建立病证结合IBS模型是中医药研究IBS的关键。近年来病证结合动物模型研究有了快速发展，已成为中医药研究中动物模型发展的新方向^[4-5]。目前诸多学者为中医药治疗IBS研究提供适宜的相应的病证结合模型，体现中医对IBS辩证优势。

现代医学中常用的IBS模型复制方法有Al-Chaer等^[6]的乳鼠直肠扩张刺激法、Larauche等^[7]的母婴分离法、Winston等^[8]建立的乙酸肠道感染刺激法、Gue等^[9]建立束缚刺激法。目前IBS病证结合模型构建方法主要是在西医疾病动物模型基础上结合相关病因制备而成。根据中医致病因素利用药物干预手段，或采用物理、化学和机械性刺激方法，或饮食变化，使动物情志、条件改变，使动物表现直观、明显的主要症状和体征，制备出疾病、证候兼具的模型。近年来诸多学者为IBS病证结合动物模型的构建、评价、研究奠定了实践、理论基础，促进了IBS病证结合动物模型发展。

目前肝郁脾虚型IBS模型研究相对于其它病证结合模型研究更完善、成熟。中医认为IBS病机多为素体脾胃虚弱，又伤情志，忧思恼怒，肝郁失疏，肝乘脾土，脾虚失运。由此可见，IBS的病变主要在肝脾，肝郁脾虚在其病机演变过程中居核心地位，为本质所在。故有关IBS动物模型多从情志、化学刺激、物理刺激等病因角度复制。

目前诸多学者制备此病证结合IBS模型多采用多因素联合制备，常应用应激反应与药物刺激。应激反应包括急速应激和慢性应激反应。急速应激常选用束缚刺激、夹尾刺激、电击刺激等。慢性应激常选用乳鼠直肠扩张法、避水刺激、疲劳游泳、冰水刺激、明暗颠倒等不可预知的各种情志刺激；有研究显示早期的母婴分离作为负性事件，可导致成年个体应激失调，与IBS内脏高敏性研究关系密切^[10]。在药物刺激方面多选择影响脾胃的中药或是对实验动物造成胃肠伤害的化学药品，如番泻叶、大黄、乙酸等。在复制出IBS疾病模型的同时，可造成实验动物肝气郁滞，影响脾胃运化，从而导致实验动物出现内脏感觉敏感、泄泻等肝郁脾虚症状。应激反应与药物刺激同时进行可增强肝郁脾虚效果。如蔡淦等^[11]给予大鼠慢性电刺激及束缚应激相结合复制IBS动物模型；樊江波等^[12]采用孤养加慢性不可预见性刺激建立IBS大鼠模型。旺建伟等^[13]采用乳鼠直肠扩张刺激法结合乳鼠与母鼠短暂分离复制慢性IBS内脏高敏性模型。安钰等^[14]采用乙酸灌肠加束缚应激致大鼠IBS模型。朱雪萍等^[15]采用母婴分离、改良机械束缚、结肠芥子油刺激等综合因素建立儿童IBS动物模型。朱力阳等^[16]根据“味过于酸，肝气以津，脾气乃绝”的理论，肝郁证“郁怒”比“激怒”更符合临床特征而选用“郁怒法”，采用白醋灌肠法结合铁桶加水限制其活动建立大鼠肝脾不调证IBS动物模型。唐洪梅等^[17]采用大黄结合夹尾、番泻叶结合束缚的方法建立肝郁脾虚型IBS大鼠模型。李冬华等^[18]采用束缚加灌服番泻叶煎剂的方法复制肝郁型IBS大鼠模型。综合因素复制IBS模型效果比单一因素复制模型更好，更符合IBS临床表现和实验判断标准。

脾主运化，脾失健运，可致不思饮食，脘腹胀闷、便溏等症，因此以体重变化、饮食量、大便性状、大便数量变化等指标进行脾虚症状评价。肝主疏泄，肝疏泄不及，横逆犯脾，腹痛腹泻，情志失调，因此以情绪低落、抑郁焦虑、烦躁易怒等指标进行肝郁症状评价。造模后大鼠出现症状与中医所讲的肝郁脾虚证相近。主要表现为：① 肝郁症状：精神萎靡、反应迟钝、烦躁易怒，听见特殊音响躁烦乱窜，易受惊激惹。考虑为肝失疏泄，肝气郁滞，情志失调。② 脾虚表现：食量下降，大便次数增加、稀溏，肛周污秽，体型瘦小，体质量增长缓慢，神态倦怠，皮毛枯槁无光泽，胡须下垂，耳廓色淡，扎堆或蛰伏在角落，多数弓背静卧少动。考虑为脾虚失健，运化失司导致大便性状改变；脾虚气弱，故而倦怠乏力。③ 相关实验指标：模型鼠内脏高敏性、旷场实验水平和垂直运动降低、糖水偏爱度增加，与正常大鼠相比均有明显差异^[12-18]。

问题与思考：肝郁脾虚型IBS模型结合中、西医造模方法，把中医的致病因素与西医疾病病理特点相联系，比较成功地再现了IBS症状特点，故诸多学者将此模型为研究IBS病证结合的重心，为中医药理论、病-证内涵、药物作用实质做了大量的工作。多数IBS模型是通过慢性刺激结合药物刺激或多因素应激结合来完成的，但符合中医药理论的肝郁脾虚模型还是有限的，有些IBS模型虽然反映出肝郁脾虚病证表现，但其制备方法与自然发病状态仍存在一定差距，并且有些模型的病证维持时间比较短暂。且在实验制备过程中由于操作方法可能导致实验动物受伤或死亡，模型的稳定性还有待提高。因此IBS肝郁脾虚病证模型还需要进一步研究验证，从而给出更完善、更客观的模型评价体系。

脾为后天之本，脾虚不运则易生湿，或湿热蕴结脾胃，脾胃运化受阻，则可致脾胃湿热。此病证多由外感湿邪，或饮食不节，过食肥甘，酿成湿热，内蕴脾胃所致，症见体倦身重、脘腹痞满、便溏身热等。目前，脾胃湿热型IBS模型主要是在现代医学疾病动物模型基础上结合病因制备，如郭金龙^[19]根据湿阻病证理论利用外湿和内湿不同致病因素，使实验动物处于高温高湿环境中模拟外湿，并且给予实验动物过量的高脂的猪脂、蜂蜜等方法损伤脾胃，制造内湿，成功复制出大白兔湿阻证模型。廖荣鑫等^[20]在此基础上进行改良复制出脾胃湿热证大鼠模型。谭洁等^[21]认为IBS与心理疾病如抑郁症常并见，慢性轻度不可预见性的应激具有高度的有效性，在实验中，在廖氏脾胃湿热证模型制备法基础上结合慢性应激，成功的复制出IBS脾胃湿热模型。潘永明等^[22]采用湿热应激加灌服番泻叶煎剂的方法造成脾虚证IBS兔模型。

造模后动物模型出现脾虚湿热症状：形体消瘦、活动减少、体重显著减轻、腹围指数显著增加、蜷缩、毛色粗乱、拱背、腹胀、应激反应警觉性降低、暴躁易怒等，个别动物出现脱肛。谭洁在实验研究中还加以体质量和糖水消耗量来评价模型。潘永明在实验研究中还对实验兔进行了体重、腹围指数、粪便含水量、胸腺指数、脾脏指数、内脏敏感性及小肠推进率等变化的观察。以上两种模型的建立及评价均有效地体现出IBS脾胃湿热病证结合动物模型的特点。

问题与思考：脾胃湿热型IBS动物模型是在现代医学IBS疾病模型基础上结合中医脾胃湿热模型而构建的。从脾胃湿热的角度探讨IBS疾病模型，结合中医辨证论治理论，从健脾化湿的方法来解决湿热泄泻型IBS，为IBS的辨证治疗提供可靠的依据。也使得更多治疗脾胃湿热药物的疗效在IBS模型中得以验证。湿热结合慢性应激刺激法制备的脾胃湿热证IBS大鼠模型在一定程度上与人类脾胃湿热型IBS相似，有较好的重复性。但在实验过程中，选择兔作为实验对象比较昂贵，未能得到广泛应用。

脾阳不足，失于温煦，而生内寒，此多因过食生冷、劳倦过度、或久病伤脾等所致，脾寒失运，大便稀溏，在临床中脾胃虚寒也是IBS常见之证。目前，脾胃虚寒型IBS大鼠模型主要是给动物灌服番泻叶煎剂，利用番泻叶的苦寒之性造成实验动物脾胃的虚寒，同时番泻叶可造成大鼠腹泻，在此基础上再对大鼠刺激，使其躁动不安，造成一定的应激反应。谢建群等^[23]采用此方法制备脾胃虚寒型IBS大鼠模型。造模后模型大鼠出现应激性腹泻现象，温中健脾方明显改善腹泻症状，并能调节神经肽含量，可治疗脾胃虚寒型IBS。苏晓兰等^[24]联合番泻叶灌胃及夹尾刺激法制备IBS大鼠模型，大鼠腹泻，精神略显萎靡，体重下降，倦怠喜卧，活动减少，拱背，毛色偏黄少光泽，应用温肾健脾方后，腹泻减轻，粪便成形，精神好转，活动增加，皮毛恢复光泽。

问题与思考：谢建群在文献中虽有提到脾胃虚寒型IBS模型，但并没有具体描述出造模后实验动物具体的中医证候表现，只是简单描述出实验动物出现腹泻等IBS症状；此外在其研究过程中也未对药物治疗后实验动物中医证候的改变进行描述，而是仅仅凭借生理生化指标推断出药物对IBS症状有所改善。苏晓兰虽对IBS模型的治疗前后描述的症状差别，但并没有明确指明此证型为脾胃虚寒/脾肾阳虚，可见作者只是意欲通过对此模型疗效来阐述温肾健脾方的作用，而非重在研究模型证候特点。与此同时，在其它文献中亦有用番泻叶加束缚应激反应来复制IBS模型，但在其中医证候的分类中将其归为肝郁脾虚型IBS模型，而所用干预药物为治肝郁脾虚药物。如李冬华等^[18]运用疏肝健脾法治疗束缚应激刺激加灌服番泻叶煎剂的方法造成IBS大鼠模型。从中可知，IBS病证结合动物模型的分类还存在着一定的不确定性和模糊性，并没有确切的、完整的IBS病证结合动物模型评价标准。因此，仍需学者们不断研究并完善IBS病证结合动物模型及其分类、评价体系。

如何对动物模型病证的属性进行评价，是病证结合模型合理性研究的关键，动物模型研究是否反映“证”的特点和本质直接决定了实验研究结果的合理评价。“有是证用是方”，动物模型研究和选择是方证相关研究的基础，反之，通过方证相关研究亦是进行动物模型证候研究的关键^[25]。通过不同方药的效应关系可以获得证的某些特质；通过选择代表治疗某病证的方剂，通过方证相应和(或)方证相左对动物模型的疗效，从而对该模型的中医证候加以界定，评价其可靠性^[26]。因此以方证相关的研究方法，以方-证-病相结合的研究思路，研究、评价动物模型证候属性，可谓是构建病证结合动物模型思路之关键。

机体证候的复杂性，给病证结合研究带来了诸多困难，系统生物学与中医整体观念特点相近，其中代谢组学为系统生物学的重要研究方法。代谢组学具有整体动态、综合与分析等系统方法学特点，有与中医治疗疾病的整体观念相近的特点^[27-28]。中医证候之间存在着非常明显的代谢产物谱的不同，代谢组学通过对比较模型动物体液代谢图谱，发现疾病的生物标记物，分析代谢途径的差异性，了解病变过程及机体内物质的代谢途径，使动物模型的评价趋于全面客观，为证候和疾病标准化的研究提供了一种可行的方法^[29]。方药则可对这些标志物所处的代谢途径中某些环节作用特异性强，有明显回调趋势，使其代谢网络回调至正常或改善。

通过代谢组学研究方法可将IBS病证结合模型和代表方药作为有机系统进行研究，通过不同方药对IBS动物模型/方药对不同IBS动物模型干预效应的评价，研究方药对模型的调控效应，明确方药对IBS病证模型内源性代谢物调控差异，通过效应关系可以获得IBS隐含证的某些特质，即以方测证，揭示、剖析方证相关之大小，探明证候本质及病-证相关性。并在复方中药药味、部位以及成分群等不同层面上，研究效用机制与其证之间的关系，甚至有可能真正得到IBS证候与方药相关靶点相互作用的实质^[30]。因此通过代谢组学等系统生物学与中医方证相关相结合，可对诸如IBS等病证结合动物模型证的属性有明确的物质基础的界定，对病证结合动物模型构建方法进行筛选、评价。

目前，IBS病证结合模型构建方法主要是基于现代医学疾病动物模型结合证候相关病因病机制备而成。通过动物较直观、明显的主要症状和体征，从多种IBS动物模型建立方法中选择与临床辩证相吻合者。然其中不乏有将西医IBS模型直接当成中医某种证的模型，并未考虑中医证的科学内涵，其研究的成果有待商榷，对中医药理论发展亦是无所促进。且常出现同种方法制备的模型被标注为不同证候，这体现了某些学者认知的主观性，也体现了证候评价存在着不确定或不明确的因素。另外有些IBS模型有明确的病理效应、重现性好、易于制备，但IBS反复发作的临床特征无法重现，且刺激停止后病理表征有自愈倾向，并易出现有病无证或重病轻证现象，忽视了对证候的针对性，因此很难客观评价模型证型，不适于进行药效评价。有些模型虽是按IBS发病过程进行模拟，但仍未达到自然发病的状态，且缺乏比较合理的评价标准。由于病因和病机复杂多样，单独应用现代动物实验方法，模拟中医病因或发病学原理，选择某个或某几个相关性高、特异性强的实验室指标而确定模型的证，可以说是强差人意。因此，在IBS病证结合模型复制、筛选、评价方面，既要考虑中医本身医学体系特点，不断深入疾病发病机制研究以及中医证候研究，又要紧密联系现代医学先进研究方法，深入中医证候的物质基础等相关研究，以使病证模型构建方法、思路改进，制备更成熟的IBS病证结合动物模型，阐明中医药的科学内涵。