近年来，随着各种原因所致的免疫受损个体增多，侵袭性真菌病（IFD）的发生在全球范围呈现上升趋势^[1]。由于诊断和治疗手段有限且抗真菌药物耐药性的不断出现，IFD的诊断和治疗面临挑战，导致其病死率高，严重威胁居民健康；同时，由于对IFD的关注较少且疾病分布和药物敏感性的数据匮乏，尽管所致的社会经济负担沉重但未能进行确切估计。鉴于真菌性病原菌对公共健康的危害尚未得到足够的关注以及对IFD相关诊疗的研发需求并未给予足够的重视，WHO于2022年10月制定了首份真菌重点病原清单（FPPL），其目的在于关注并推动进一步的研究和政策干预，以加强全球对真菌感染和抗真菌药物耐药性的响应。这是首个系统描述真菌病原体优先级的全球行动，自颁布以来引起我国病原真菌及其感染领域学者们的广泛关注。

1.FPPL及其制定的背景：2017年，WHO制定了首份细菌优先病原清单（BPPL），以应对日益增加的抗微生物药物耐药性，目的是通过确定研发优先级来指导投资开发新抗生素。该清单已成为提高抗微生物药物耐药性意识、制定监测方案、感染阻断和控制干预措施以及抗微生物药物管理指导的宝贵工具。

受BPPL启发，WHO首先成立了FPPL咨询小组，与相关WHO方案和地区办公室进行协商，参考19篇系统综述文献，根据10项评估标准对病原真菌进行优先排序，采用多准则决策分析策略：首先通过离散选择实验，调查确定优先标准的权重，重点关注研发需求，由来自全球的376名具有医学或公共卫生真菌学专业知识的临床医生和/或研究人员参与；同时，通过最佳最差尺度确定病原真菌在公共卫生方面的重要性，招募了49名具有高级医学真菌学和/或公共卫生专业知识和经验的专家参与；以上均确保参与者的性别平衡和地域代表性。最终，WHO制定了首份FPPL^[2]。见表 1。

2. FPPL制定过程的理念及其新发现：制定过程集中于研发和公共卫生重要性的最佳最差尺度全球性调查，调查的过程考虑评判指标的差异、定性定量的证据及利益相关者的专业知识，了解FPPL制定过程具有重要意义。

（1）公共卫生的重要性是决定优先性的重要因素，新生隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白念珠菌4种“严重威胁”的病原真菌在公共卫生的重要性方面排名最高。

（2）抗真菌药物耐药性是重中之重，在研发需求方面，高度耐药的真菌病原体排在首位（如多育洛蒙特孢霉、镰刀菌属、毛霉目真菌和赛多孢菌属）。

（3）揭示了全球真菌感染负担和抗真菌耐药性方面的重大知识缺口。被纳入优先排序的19种病原真菌均缺乏疾病负担的全面数据，而且发病率的数据不全；另外，相关药敏数据缺乏规范的监测过程，也缺乏密切关联临床结局的数据。

（4）真菌病原体分布和流行病学存在很大的地区差异，主要由于真菌病原体的地区流行性及不同地区在基础疾病、临床实践方面的差异所致；而且抗真菌药物耐药性的流行率也有很大差异。

因此，应鼓励不同的地区和国家对所在地区的上述背景情况进行深入研究和分析，依据公共卫生重要性和潜在研发方面的急迫需求，制定当地的FPPL，并用于以下方面：提高实验室检测与临床监管能力；增加研究、开发和创新方面的有针对性地投资与支持；加强公共卫生干预措施。

3.影响我国居民健康的IFD及其特点：近年来，随着糖皮质激素的广泛应用、造血干细胞和实体器官移植的广泛开展以及重症患者增加所致的免疫受损人群显著增多，IFD发生率逐年上升，而且病死率高。据统计，全球每年约有10亿余人患有真菌感染，并导致约150万死亡，其中约70万侵袭性念珠菌病、20万隐球菌性脑膜炎、300万慢性肺曲霉菌病和25万侵袭性曲霉菌病感染，造成了十分严重的公共卫生负担^[3]；而且随着新型医疗技术的发展，如新型介入性诊疗手段、小分子激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、细胞因子抑制剂使用的日益兴起，以及流感、新型冠状病毒感染等的全球性流行^[4-6]，IFD的发生数量和种类仍在不断增加；且耐药性真菌所致感染的不断增多，加剧了因真菌感染所致死亡患者的数量，严重威胁了全球居民的健康并造成了沉重的社会经济负担，成为重要的全球性公共卫生问题^[6]。在我国，IFD的发生也呈现逐年加剧的趋势，包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、毛霉病、镰刀菌病、赛多孢菌病、着色真菌病等^[7]，和多见于我国广东、广西地区及东南亚地区的马尔尼菲篮状菌病等^[8]。由于旅游等人口流动因素，以往多见于北美地区的球孢子菌病、组织胞浆菌病等在我国也有报道^[9]。

目前用于IFD病原学诊断或检查的手段有传统的直接镜检、培养等，这些方法敏感性较低，而且耗时较长；新兴的G试验和GM试验等抗原检测以及抗体检测的方法，对于侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病的诊断有较强的价值，但特异性较差；基于核酸检测的检查方法，如PCR法及RT-PCR法等，则缺乏相应的标准化操作流程。这些情况严重影响了IFD的精准诊断，对新发、突发性真菌病的早期发现提出了严重挑战。

目前临床上用于治疗IFD的药物也十分有限，只有3类已确定用于治疗系统性真菌感染的抗真菌药物：多烯类（如两性霉素B制剂）、三唑类（如伏立康唑）和棘白菌素类（如卡泊芬净）^[10]；而且，大多数抗真菌药物并非特异性靶向真菌，存在与其他药物相互作用的问题，主要是抗菌作用而非杀菌作用，且往往具有毒性，这也导致接受了治疗的IFD患者死亡率仍然高达30%~50%，甚至更高。此外，临床上对现有抗真菌药耐药的菌株迅速出现，日益受到重视，如三唑类耐药性已出现在大多数病原真菌中，并越来越普遍；在一些欧洲国家中，烟曲霉的三唑类耐药性从1999年的1%大幅上升至2009年的20%^[11]；对氟康唑和棘白菌素耐药的光滑念珠菌和热带念珠菌逐步出现，其中光滑念珠菌的氟康唑耐药率在北美地区最高（10.6%）^[12]；一些近年来新出现的病原真菌如耳念珠菌、毛霉、镰刀菌、赛多孢菌对多种药物均不敏感。美国CDC发布的关于美国抗生素耐药性威胁的报告警示人们真菌耐药已成为一个重要的公共卫生问题^[13]。在我国，耐药的念珠菌和曲霉菌株也在不断分离中，目前已经有多家机构开展耐药性真菌监测^[14-17]、耐药机制^[18-21]、耐药性演化规律^[22-24]及检测新方法等^[25-26]方面的工作，说明真菌耐药在我国引起了广泛的重视。

尤其需要指出的是，我国幅员辽阔，自然环境多样，不同地区所特有的真菌病原体种类相差较大；另外，各地的民族构成和风俗习惯各有特点，加上各地经济发展不均衡所引起的医学实践的差异，真菌病原体及其所致感染的种类亦相应地存在明显不同。

4. 对于我国病原真菌及其感染的思考：

（1）应加强我国IFD的公共卫生干预措施：我国已在全国范围开展病原真菌监测的项目，但监测的这些菌株相关的数据与所致感染、治疗药物的选择、患者的病情转归等因素之间的对应关系等疾病防控相关的问题，需要通过进一步开展系统性工作解决。建议应由中国CDC与国家临床医学研究中心等相关专业部门，牵头组织临床、检验、药学、企业及政策制定部门，在全国范围开展常见IFD及其病原真菌的监测和干预。同时，针对我国不同地区、不同人群特有的IFD开展相应的监测，如免疫缺陷、糖尿病、癌症患者等特定高风险人群，以及我国不同地域的个体和人群等。另外，应密切关注并加强对新发和突发以及输入性IFD及其病原真菌的监测。在此基础上，针对不同的个体、人群、病原真菌及其所致感染，分别制定干预措施或指导措施。

（2）进一步提高我国IFD及病原真菌的实验室检测与临床监管能力：我国目前在病原真菌实验室检测能力方面，存在地区之间、从业机构之间的诸多差异^[27]，这种情况的出现与不同地区有特定病原真菌和特定遗传背景的个体、不同地区经济发展不平衡、不同从业机构的临床诊疗过程存在差异等因素有密切关系。缩小这种差异，是进一步提高我国病原真菌实验室检测能力及IFD临床监管能力的重要途径。因此，建议由国家临床医学研究中心、中国CDC等从事IFD及病原真菌实验室检测的机构进行真菌菌种鉴定、药物敏感性试验及IFD血清学诊断、分子生物学诊断等操作的规范化培训，严格做好实验室内的质量控制和实验室之间的质量评估，以期达到IFD及病原真菌的实验室检测与临床监管能力的均质化。

（3）有针对性地增加投资与支持以用于IFD诊疗和防控的创新性研发：我国在IFD诊疗和防控方面仍然存在着诊断耗时长、治疗效果差等问题，除了由于患者自身的免疫严重受损、实验室检查和治疗手段的实施不均衡外，先进的IFD及病原真菌实验室检查技术、方法，以及高效抗真菌药物和抗真菌方法的缺乏，则是另一方面的重要原因。因此，深入开展重要病原真菌及IFD的诊断和治疗领域的创新性研发，具有十分重要的现实意义。建议专门从事病原真菌及IFD工作的机构应与相关企业建立合作研发机制，开发敏感、特异的诊断技术或检查方法，研发高效的创新性抗真菌药物；同时，有关的政策制定部门应从政策上支持专业机构与相关企业的研发性合作；另外，应有针对性地开展对于不同个体、人群、地域的病原真菌，以及IFD诊疗、防控技术、方法的创新性研发。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  刘伟：起草文章；李若瑜：文章指导