麻疹是一种由麻疹病毒感染所引起的一种具有高度传染性的急性呼吸道疾病，主要通过咳嗽、喷嚏等飞沫传播。麻疹病毒是传染性较强的病毒之一，含麻疹成分疫苗（MCV）的使用有效控制了麻疹的传播。2012年，世界卫生大会通过了旨在消除麻疹的全球疫苗行动计划，目标是2020年前在WHO的6个区域中至少5个完成消除麻疹。但是近年来消除麻疹的努力还是遇到了挫折，近10年来MCV的估计覆盖率稳定在84%~85%尚未达到消除麻疹所需水平，而且近年来麻疹发病率呈现死灰复燃的趋势，报告的全球麻疹病例从2016年的历史低点132 490例增加到2019年的869 770例，为1996年来最高水平^[1]。这种死灰复燃凸显了当前全球和区域麻疹控制工作的脆弱状态—新型冠状病毒感染（新冠）疫情造成的免疫中断使其进一步面临风险。WHO于2020年1月30日宣布新冠疫情为国际关注的突发公共卫生事件。在新冠疫情背景下发生麻疹疫情，这两种高度传染性呼吸道疾病都对常规疫苗高免疫覆盖率的可持续性构成额外挑战^[2]。2021年共有2 470万儿童漏种了首剂次MCV，比2019年增加了530万人^[3]。常规免疫的中断和新冠病毒大流行都将导致疫苗可预防疾病（VPD）的持续发生和暴发。为了在新冠病毒大流行期间和之后重新在消除麻疹方面取得进展，有必要了解现阶段麻疹的流行特征并采取针对性政策措施让所有儿童接种2剂MCV，同时实施强有力的监测并缩小免疫差距以预防麻疹疫情暴发。

一、麻疹流行病学的研究进展

1. 麻疹疫苗免疫覆盖率：继消灭脊髓灰质炎和天花后，消除麻疹也被提上日程，但目前这一目标尚未实现。人群中92%~95%的人拥有免疫力是麻疹不会大规模暴发的必要条件^[4]，在2000-2010年全球首剂次MCV覆盖率从72%增加到84%，但自2010年以来，首剂次MCV覆盖率一直停滞不前，在2019年达到峰值86%，但在2020年新冠病毒感染疫情期间又下降至83%，2021年甚至下降至2008年以来的最低水平（81%）^[5]。2020年由于新冠疫情防控措施的影响，大流行造成免疫覆盖率下降，原计划于2020年在23个国家开展的24次麻疹补充免疫接种活动因大流行而被推迟，导致至少9 300万人面临感染麻疹的风险^[6]。原计划在2021年疫情得到控制后弥补之前错过的免疫接种，但因为2021年新冠病毒疫苗的大规模接种，使本已紧张的卫生系统受到更大压力，2021年常规免疫接种率仍在下降。WHO的6个区域均报告了首剂次MCV覆盖率下降，在2019-2021年东南亚区域首剂次MCV覆盖率下降幅度最大（从94%降至86%），只有欧洲区域在2020-2021年保持了较高的首剂次MCV覆盖率^[5]。一项回顾性研究调查发现，新冠疫情防控期间不同地区存在不同的疫苗接种率的不公平现象在加剧，与高收入国家相比，中等收入国家的不公平现象更严重^[7]。

2. 麻疹的三间分布情况：免疫覆盖率的下降预示着麻疹传播和暴发的风险上升，2000-2016年，全球麻疹年发病率下降至18/100万，但到2019年增加到120/100万，随后在2020年又下降至22/100万^[1]。在各个国家和地区也发现同样的现象，欧洲麻疹病例在2019年达到高峰，居民的平均发病率为37.51/100万；但在2020年又快速下降至历史最低值，为4.24/100万^[8]。巴基斯坦监测数据显示，2020年以来麻疹报告病例数低于大流行前^[9]。2020年麻疹发病率下降的原因除2016-2019年麻疹暴发导致的免疫增强，还与新冠疫情期间所采取更严格的个人防护措施和保持社交距离的社会控制措施有关^[10]，因此麻疹发病率可能在2020年被低估。

截至2021年底，76个（39%）国家被核实为已实现或保持麻疹消除状态，非洲地区没有一个国家被证实已经消除了麻疹。而且自2016年以来，已经有8个先前实现麻疹消除验证的国家重新出现了地方性传播^[5]。2021年，WHO两个区域的22个国家受到大规模破坏性麻疹疫情的影响，其中18起（82%）疫情发生在非洲区域的国家^[5]，说明目前非洲的麻疹疫情相比其他区域更需要关注，仅2020年喀麦隆190个卫生区中就有79个受到麻疹疫情影响，确诊病例超过1 462例^[11]。

通过对我国天津市麻疹血清抗体水平调查发现，麻疹病例分布呈U形曲线，< 8月龄和20~39岁抗体水平最低。提示麻疹的易感人群主要是婴幼儿和青壮年人群，呈“双相位移”^[12]。此外母婴体内的抗体水平是高度相关的，随着MCV接种率的提高，越来越多的母亲获得抗体方式来自疫苗，研究结果表明，婴儿体内的母传抗体是母亲接种疫苗后获得的比由野生型麻疹病毒感染诱导的持续时间短。出生时97.7%的婴儿血清麻疹抗体阳性，2个月后血清阳性率降至74.2%，出生后4个月仅达到28.2%。由于母体抗体快速衰减导致的易感性使婴儿面临更高的感染麻疹和严重疾病并发症的风险^[13]。而成年人则是由于距离接种时间长可能会发生继发性免疫失败导致体内抗体水平下降至保护水平以下成为易感人群。

3. 麻疹的疾病负担：随着新冠疫情控制措施逐渐放松，引发了人们对麻疹再次卷土重来的担忧。2022年1-2月，全球报告了近17 338例麻疹病例，而2021年同期病例仅有9 665例，2022年麻疹感染病例增加了79%。联合国儿童基金会和WHO对世界各地发出警告，已出现了21起大规模破坏性麻疹疫情，正处于“感染风暴”的风险之中^[14]。值得注意的是埃博拉病毒暴发期间，死于麻疹的儿童人数是死于埃博拉病毒的2倍^[15]，以色列研究表明麻疹的住院率和直接医疗负担明显高于儿童的新冠病毒感染情况^[16]。一项早期建模研究估计，与通过暂停常规免疫服务避免的一个因新冠病毒感染引起的潜在死亡相比，持续常规免疫将避免更多的生命因VPD而死亡^[17]。因此在必须削减或停止免疫服务的情况下，也应优先考虑易暴发的VPD^[18]。萨摩亚的一项麻疹疫情对新冠病毒感染潜在影响的研究发现，麻疹导致的免疫损伤会增加新冠病毒感染的概率和严重程度^[19]。各国应重视麻疹所带来的疾病负担，增加MCV的接种，及时开展补充免疫接种活动（SIA），以确定那些错过免疫接种的人并重新建立免疫。

二、麻疹消除面临的挑战

1. 免疫覆盖率不足：在全球194个WHO成员国中，75个（39%）在2020年实现了≥90%的首剂次MCV覆盖率，比2019年的119个（61%）减少了37%；全球第二剂次MCV从2000年的18%增加到2019年的71%，然后在2020年下降到70%^[1]。根据调查2020年新冠病毒大流行对麻疹疫苗的常规接种造成了不可忽视的影响，罗马尼亚调查显示相对于2019年1-6月，2020年同期常规疫苗免疫覆盖率由为71.59%降至62.08%^[20]。美国对 < 1岁儿童调查发现由于2020年春季2个月居家令的影响，MCV接种量减少了50%，预计需要在居家令之后进行额外15%的SIA才能达到前几年的免疫覆盖水平^[21]。而且在新冠病毒大流行期间医疗保健资源受到限制，新冠病毒感染患者会争夺医疗资源或者医护人员可能因为感染新冠病毒而无法进行工作，这都将造成免疫覆盖率下降。据WHO统计，仅2020年就有2 300万儿童错过了基本的儿童疫苗接种，这是自2009年以来的最高数字，比2019年增加了370万^[14]。虽然在新冠病毒流行期间，注意个人防护、保持社交距离和居家隔离等措施有助于降低麻疹病毒的传播，但当隔离政策放宽松时，未按时接种者将面临更高的麻疹感染风险。2021年新冠病毒大流行进程放缓，推迟的25项活动得以实施，但截至2021年12月，仍有18项SIA尚未实施，这导致估计有6 100万人推迟或错过了MCV接种^[5]。

2. 疫苗犹豫现象：尽管疫苗服务可及的情况下，父母选择推迟或者拒绝接种疫苗，这种现象就被称为疫苗犹豫。据估计仅5%~10%的人有强烈的反疫苗接种信念^[22]，大多数未接种者及其父母对疫苗抱有犹豫态度。疫苗犹豫受多种因素的影响，这些因素分为3个总体类别，即方便、自满和信心，被称为疫苗犹豫“3C”模型。方便指缺乏方便地为儿童接种疫苗的机会、因生病且无法重新预约、因工作而无法在诊所开放时参加对为孩子选择接种疫苗的父母产生了负面影响。自满则是麻腮风三联疫苗（MMR）覆盖率达到95%的群体免疫力的国家出现自满情绪，进而导致一些地区的MMR覆盖率低，并导致麻疹暴发^[23]。菲律宾在登革热疫苗问题之后，公众对其国家疫苗接种计划缺乏信心，现已成为菲律宾疫苗覆盖率下降的主要力量，导致麻疹大流行，造成数百人死亡^[24]。随着互联网的兴起，偶尔发生的疫苗不良反应事件通过媒体或反疫苗者的大肆报道或错误引导，使公众对疫苗的安全性产生怀疑。2016年我国山东省发生非法经营疫苗案件，在此案件之后，我国11个省份进行疫苗接种态度的调查结果表明，在免疫规划类疫苗和非免疫规划类疫苗犹豫现象比例分别为23.69%和34.11%^[25]。另外受2020年新冠病毒大流行影响，人们越来越关注疫苗所带来的保护效果，与2019年相比，2020年新冠病毒大流行期间父母犹豫、担心副作用、拒绝接种的比例分别升高了10%、13%和3%，说明大流行可能影响了父母对儿童免疫接种的决定^[20]。

3. 麻疹的监测情况变化：麻疹病毒的多样性在减少，根据调查全球2016-2018年报告的麻疹病毒基因型从6个下降至4个；2个（B3和D8）占报告序列的95%^[26]，这与消除麻疹进程是一致的。但目前研究表明野生型毒株的免疫优势表位的变异会随着时间的推移而积累起来，从而逃避抗体，应继续收集麻疹病例的标本进行基因分型并将野生型病毒序列纳入全球数据库。2020年的新冠病毒大流行也使麻疹的监测环境发生恶化，由于害怕去医院就诊可能导致报告不足或诊断不足，而导致麻疹病例数量的低估。2020年全球麻疹网络实验室收到麻疹检测样本数量较2019年下降，这是自2010年以来的最低数量^[1]，这也导致可供实验室调查的临床样本数量大幅减少。

疑似病例的实验室确认是麻疹监测的一个重要组成部分，继发性免疫失败患者虽然病毒载量较低但仍可能是潜在的传播者，因此识别具有“改良”或轻度类似麻疹症状的病例也至关重要。目前麻疹病毒的实验室检测方法主要采用ELISA方法检测血清中的IgM和IgG抗体。但ELISA方法也存在一些弊端，IgM在发病早期检出率较低，仅靠IgM判断麻疹病例容易发生漏诊，尤其是继发性免疫失败病例IgM抗体水平低或无法检测，IgG产生早且抗体水平较高，因此可以通过IgG来判断快速识别继发性免疫失败（SVF）病例。通过比较实时荧光定量RT-PCR和ELISA两种方法检测咽拭子和血样发现，在发病3 d内采集咽拭子实时荧光定量RT-PCR方法的核酸阳性率达到90%以上，但3 d后再采集，其阳性率下降至66%；而用ELISA方法检测发病3 d内和3 d后血样IgM抗体阳性率分别为71%和94%。说明实时荧光定量RT-PCR方法更适合发病早期诊断，ELISA方法更适合发病中后期诊断，所以可以将两种方法相结合减少漏诊率^[27]。

4. 免疫失败：指接种了疫苗的人发生了疫苗可预防的疾病。免疫失败主要是两方面原因：一是疫苗相关因素，包括对可导致疾病的类型、血清型、基因型、抗原变异或突变的覆盖不足，共同接种疫苗之间的抗原干扰或相互作用，以及冷链运输失误导致的疫苗失效等；二是宿主相关问题，宿主因素包括原发性和继发性免疫缺陷、免疫衰老、感染因子的干扰、母传抗体或潜在疾病等^[28]。根据是否发生血清转换可以分为原发性免疫失败（PVF）和SVF^[29]。

PVF指由于宿主原因接种MCV后机体没有发生免疫反应产生保护性抗体，其在接种单剂MCV的儿童中的发生率约为2%~5%。研究表明在较早年龄接种MCV会降低疫苗的保护作用和免疫原性，初次免疫年龄从6月龄增加到≥15月龄可以提高接种后保护作用和抗体水平^[30]，6月龄的婴儿免疫失败主要由于其自身免疫系统尚未成熟，9月龄婴儿免疫失败则是因为其自身被动获得的抗体^[31]，所以6~15月龄接种疫苗的儿童对一剂MCV的反应较低^[32]。此外宿主遗传因素也导致了MCV诱导抗体的个体差异，宿主遗传因素包括主要组织相容性人类白细胞抗原基因（HLA）和非人类白细胞抗原基因，HLA Ⅰ类、Ⅱ类、抗原处理相关转运体和HLA-DM等位基因均与MCV接种后麻疹特异性抗体水平相关^[33-35]。两个独立队列的重复研究表明，属于HLA Ⅰ类的B*3503等位基因与高抗体水平相关，HLA Ⅱ类的DRB1*0701、DQA1*0201和DQB1*0303等位基因与抗体反应减弱有关^[36]。第二剂次MCV的接种可能会增强之前第一剂次接种时受HLA等位基因限制的免疫反应，或者重复免疫提供必要抗原刺激，引发了替代HLA等基因限制的T细胞的反应，补偿之前的HLA限制促进了体液免疫^[37]。

SVF指接种疫苗后随时间的延长体内的麻疹抗体水降至保护水平以下成为易感人群，再次接触麻疹病毒时可引发感染。SVF病例症状多是轻度的“非典型”症状和非融合性皮疹。2016年日本关西机场麻疹疫情中PVF和SVF患者的麻疹病毒基因组没有显著差异，但仅能从PVF患者的标本中分离出麻疹病毒，说明SVF患者的感染性和病毒载量应视为极低，即病毒从SVF患者传播的情况很少见^[38]，瑞典关于麻疹病毒载量的研究也证实了这一点^[39]。1996年的一项荟萃分析评估了SVF率低于0.02%^[40]，但是随着全球麻疹疫苗免疫覆盖范围的扩大，近年来暴发的麻疹疫情中，SVF病例也占有了相当大的比例。2018年11-12月日本大阪所发生的麻疹病例中70%（7/10）的患者曾接种了麻疹疫苗，并且该起麻疹暴发的指示病例是接种了两剂次的SVF患者^[41]，说明SVF患者咽拭子中病毒载量虽然较低但是仍存在传播的情况。根据2019年对韩国医护人员在麻疹暴发后是否发生原发性或继发性疫苗失败调查发现韩国维持麻疹消除失败可能是由于继发性疫苗免疫失败所致，尤其是医护人员^[42]，而且在其他麻疹已经消除国家也存在类似现象。

5. 消除麻疹政策实施中面临的困难：在免疫接种过程中大多数障碍存在于医疗保健服务、社区和个人层面。研究发现欧洲地区主要面临的障碍包括卫生知识不足、疫苗短缺、对卫生服务和疫苗安全缺乏信任、语言障碍、歧视、宗教与文化问题和不能全程接种^[43]。这些主要与文化程度和健康素养有关，但大多数研究仍缺乏与弥合弱势群体的知识差距相关的具体建议。

根据对美国内华达州克拉克县2019年麻疹暴发的总体社会成本进行估算发现每位病例约花费47 479美元，每位接触者花费814美元。麻疹疫情成本主要是公共卫生应对疫情造成的生产力损失和直接医疗成本^[8]。为了减少麻疹疫情带来的损失，提高MCV的免疫覆盖率是各国共识，目前有40%的欧洲国家制定了强制接种疫苗政策^[44]；在实施强制接种的意大利，2岁儿童的第一剂MMR剂量从2016年的87.3%增加到2019年的94.5%，相应的第二剂在6岁时从82.2%增加到87.6%^[45]。虽然疫苗接种率有所提高，但这对公众提高健康素养遵守预防行为的影响很小，而且这种做法也会引起公众不信任和反疫苗接种情绪。在欧洲各国免疫政策的制定具有明确的政治层面意义，出于这方面原因强制接种政策在某些国家或地区并不可行。目前大部分国家都认可通过开展SIA来提高免疫覆盖率的办法，但是成年人接种疫苗的困难是时间和地点的难以集中，给实际实施带来一定困难。由于社会不断发展，人口流动速度加快，很多儿童不能在同一区域内完成接种，可能导致数据迁移整理困难、免疫接种记录不全等问题，导致儿童不能及时完成全程接种。目前虽然大多数国家的疫情应对措施在限制麻疹疫情方面取得了成功，但总体来讲MCV免疫覆盖率难以提高的根本问题并没有得到解决，随着世界形势不断变化又面临了很多新的社会挑战。

三、新冠病毒大流行对消除麻疹工作的影响

在新冠病毒大流行之前，世界正面临麻疹病例激增的局面，麻疹病例在2019年夺去了207 500人的生命，是自1996年以来的最高死亡人数^[46]。随着新冠病毒流行，各国在努力应对日益增长的医疗需求的同时，通过实施多项公共卫生措施来减少感染人数的增加，在社区和政府层面，包括取消聚集性活动、关闭公共设施，以及在必要情况下实施国家或省级封锁；在个人方面包括保持社交距离、注意个人卫生增加防护等。这些措施带来了一定的积极影响，一方面可能导致公众更愿意接受公共卫生信息并采取行动，更好地保持个人卫生。另一方面空气传播疾病也有所减少，儿科因呼吸系统疾病入院人数减少^[47]。我国广州市在新冠病毒流行期间的麻疹、风疹和水痘病例数下降幅度较大^[48]。日本在2015年已经实现了麻疹消除^[49]，≤5岁儿童VPD疾病负担的显著进步已得到全世界的认可，但日本还面临着额外的挑战，即青春期和成年期的麻疹和风疹，而新冠病毒大流行期间的居家行为减少工作场所的人员流动和社会接触可能减少了VPD患者的数量。2020年2月开始日本逐渐收紧旅行限制，4-8月国际游客数量被限制在每月不到10 000人，国际游客的大幅减少在很大程度上有助于防止麻疹病毒的输入^[50]。

新冠病毒大流行也带来了一些消极影响，非洲地区的研究表明，新冠病毒大流行导致大规模麻疹常规疫苗接种的中断，疫情导致的卫生资源垄断和监测不力也加剧了麻疹发病率，给非洲地区卫生部门带来了双重负担^[2]。自新冠病毒大流行开始以来，巴基斯坦的麻疹病例呈下降趋势，2019年报告了6 781例，2020年下降到1 986例^[46]。可能是由于新冠病毒大流行的影响，越来越多的人倾向于在家治疗，避免去医院等医疗机构，导致麻疹病例报告不足。但随着新冠病毒防控政策逐渐宽松，仅2021年3月21-27日，麻疹病例就增加了151例^[46]。在刚果民主共和国，截至2020年6月，因新冠病毒感染而死亡的总人数为37例，而刚果民主共和国东部冲突地区2019年暴发的麻疹疫情在几个月内造成6 000多例死亡，其中大部分为儿童^[51]，由于新冠病毒大流行的影响，将有更多儿童面临麻疹感染甚至死亡的风险。

四、消除麻疹的展望

新冠病毒大流行分散了人们对21世纪最严重的全球麻疹大流行的注意力，并且由于不同国家和地区对新冠病毒大流行的应对政策和补充免疫接种活动安排的不同，未来免疫覆盖率可能存在很大的区域差异造成了严重的免疫缺口遗留问题，应吸取持续性流行病的经验教训，加强监测麻疹疫情和人群免疫水平，以预估麻疹暴发的潜在风险，为今后可能暴发的疫情做好准备，还可以借助新冠病毒大流行的信息平台用于追踪麻疹的密切接触者加强麻疹监测^[52]。针对当地居民采取适合的补充免疫接种活动、增加疫苗宣传以及解决疫苗不良反应问题的投资可能是提高麻疹疫苗接受度并最终提高麻疹疫苗覆盖率的有效干预措施。在新冠病毒大流行后期，各地需吸取以上经验教训，根据当地的实际情况结合宣传和其他工具，积极创新寻找本土解决方案，优先加强常规免疫接种，以确保迅速增加MCV覆盖率。

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