高血压前期影响全球25%~50%的成年人^[1]，其危险因素之一是嘌呤代谢的最终产物血尿酸^[2]。一项长达6年的随访研究结果表明，较高的血尿酸水平是发生高血压前期的独立预测指标^[3]，还可以导致肥胖、中心性肥胖和血脂紊乱，并进一步导致血压升高^[4]。有研究表明，高尿酸血症（HUA）导致高血压前期发病率增加^[5]，其潜在机制可能是通过血管内皮损伤和功能障碍、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活等途径^{[3, 6]}，导致血管应激和动脉粥样硬化的发展^[7]，进而引起血压升高。HUA也是血脂异常^[8]和肥胖^[9]，特别是中心性肥胖的危险因素^[10]。中介分析可用于阐明两个变量之间关联的过程以及由第三个变量修改或调解关联的程度^[11]。一项纳入了174项观察性研究的Meta分析表明，大多数研究应用了传统的中介分析方法，然而传统的直接和间接效应不能很好地推广到具有二元因变量的中介模型，并且不能提供因果中介效应的估计，因此使用基于反事实框架的因果中介效应分析评估因果假设更合理^[12]。但目前尚缺乏分析肥胖和代谢因子对HUA与高血压前期关联中的中介效应研究。本研究假设较高的血尿酸水平本身会直接引发高血压前期的发生，并通过肥胖和代谢因子间接影响其发生，进而通过因果中介效应模型分析肥胖和代谢因子对HUA与高血压前期风险关联中的中介效应，为预防和筛查高血压前期提供新的视角和依据。

对象与方法

1. 研究对象：2019年6月至2021年6月，用多阶段分层整群随机抽样方法抽取福州市5个区（县）30个镇（街）90个村（居委会）≥18岁常住居民（在该地区居住≥6个月），预调查9 399人，应答率为95.75%。本研究排除调查前已被医疗机构和本调查诊断为高血压3 310人，血尿酸和血压缺失7人，冠心病、脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性泌尿系统疾病、慢性消化系统疾病及恶性肿瘤285人，高血压前期患者共5 398人符合标准。纳入高血压前期患者2 377人，按照性别、年龄采用1∶1匹配参加调查的≥18岁居民（正常血压者）为对照组，最终纳入研究对象4 754人。本研究通过福州市CDC伦理委员会的批准（批准文号：2019008），研究对象均签署知情同意书。

2. 调查内容和方法：采用自制统一问卷调查表，由经过培训的基层医疗机构专业人员采用面对面的方式调查个人健康状况、既往史和生活行为方式（锻炼情况、吸烟、饮酒和睡眠情况）等。体格检查包括身高、体重、腰围（测量2次取平均值），使用血压计（UR-9000F）测量血压（测量3次）。实验室生化检测采集所有调查对象晨起空腹状态下静脉血。血清TC采用酶比色法测定，血清LDL-C、HDL-C和TG、血尿酸采用比色法测定，血清FPG采用己糖激酶法测定（均为日本日立公司全自动生化仪7100型）。实验室检测均由各区（县）CDC完成。

3. 指标定义：①高血压、高血压前期和正常血压^[13]：连续3次血压测量值SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或DBP≥90 mmHg或患者既往有高血压病史或近2周正在使用抗高血压药者定义为高血压；连续3次血压测量值SBP为120~139 mmHg或DBP为80~89 mmHg定义为高血压前期；连续3次血压测量值SBP < 120 mmHg或DBP < 80 mmHg定义为正常血压。②HUA^[14]：正常饮食状态下，空腹血尿酸水平男性 > 420 μmol/L，女性 > 360 μmol/L。③吸烟：调查时仍在吸烟。④饮酒^[15]：过去12个月内饮过酒。⑤锻炼情况^[16]：每周参加中等及以上强度身体活动的时间≥150 min定义为锻炼，反之为不锻炼。

4. 质量控制：对调查员和体检人员培训及考核，统一调查表、体检表和诊断标准；准确录入患者基本信息，审核员每天审核调查表和体检表，发现问题及时回访，所有数据双录入，核查与实际情况有差异的记录。

5. 统计学分析：采用EpiData 3.1软件数据双录入，SPSS 26.0和R 4.2.2软件进行统计学分析。连续变量采用x±s描述。分类变量采用频率和构成比描述，组间比较连续变量和分类变量分别采用t检验和χ²检验。采用线性回归模型分析HUA与肥胖和代谢因子的关联，单因素和多因素logistic回归模型分析HUA、肥胖和代谢因子与高血压前期的关联。采用因果中介效应模型分析肥胖和代谢因子（血脂四项、肌酐、尿素氮）对HUA和高血压前期关联中的中介效应。因果中介效应分析均使用R宏程序包“Mediation”。该程序包提供了总效应、自然直接效应、自然间接效应。基于反事实框架，总效应为暴露对结果的总体影响，与中介因素无关；自然直接效应为当中介因素被控制时暴露对结果的影响；自然间接效应为暴露受到控制时中介对结局的影响，即中介效应。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 基本特征：共867人（18.2%）患HUA。与对照组比较，高血压前期组吸烟、饮酒、睡眠时间 < 7 h和HUA占比较高，且BMI、腰围、SBP、DBP、血尿酸、TC、TG、LDL-C、HDL-C均较高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。

2. HUA与肥胖和代谢因子的关联：线性回归分析结果显示，HUA与TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI、腰围、肌酐、尿素氮均显著相关（P < 0.001），但未发现与FPG存在关联（P=0.533）。见表 2。

3. HUA、肥胖和代谢因子与高血压前期的关联：对所有变量进行单因素logistic回归分析，结果显示，除肌酐和尿素氮，其余变量与高血压前期显著相关（均P < 0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，HUA、腰围、BMI、TG与高血压前期显著相关（均P < 0.001）。见表 3。

4. 肥胖和代谢因子对HUA与高血压前期关联中的中介效应：将腰围、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐和尿素氮作为HUA与高血压前期关联的潜在中介变量进行中介效应分析，结果显示，HUA对高血压前期的总效应和直接效应分别为1.252（95%CI：1.209~1.297）和1.210（95%CI：1.170~1.256）（均P < 0.001），肥胖和代谢因子的中介效应中，只有腰围、BMI和TG的中介效应具有显著性（均P < 0.001），OR值（95%CI）分别为1.018（1.007~1.027）、1.010（1.002~1.018）、1.010（1.003~1.017）（均P < 0.001），中介比例分别为7.76%、4.31%和4.31%；TC、HDL-C、LDL-C、肌酐和尿素氮对HUA与高血压前期之间的关联无统计学意义（均P > 0.05）。见表 4。

讨论

目前，HUA与高血压前期的关联仍存在争议。研究发现HUA加速高血压和高血压前期的发展，且HUA与高血压之间的关联主要由肥胖、血脂和血糖作为中介^[17]。相关研究表明，HUA与高血压前期有直接关系，且与年龄、种族、食盐摄入量、胰岛素抵抗、BMI无关^[18-19]。原因可能为HUA可以抑制一氧化氮生成，导致血管内皮损伤^[20]，并通过刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统^[21]导致炎性反应和氧化应激，进而导致血压升高。但也有研究认为，HUA与高血压前期之间不存在关联^[22-23]，与本研究结果不一致。既往研究表明，HUA是肥胖的危险因素，HUA通过刺激肝脏脂肪生成并诱导线粒体氧化应激，导致肝细胞中的脂肪合成和脂肪堆积^[24]。且HUA可以直接作用于脂肪细胞，诱导炎症反应。血尿酸通常具有抗氧化作用，但肥胖特别是腹型肥胖可促使血尿酸转化为氧化剂^[25]，直接参与脂肪细胞的增殖和氧化应激。肥胖引起的炎症和氧化应激可能使个体更容易进展为高血压前期。本研究也表明了腰围的增加在HUA与高血压前期患病之间具有较血脂指标更大的中介比例。

脂质代谢紊乱和HUA是相互关联的。HUA可导致脂蛋白酶活性下降，是影响脂肪合成的脂肪因子^[25]，HUA浓度升高与心脏代谢紊乱密切相关，进一步影响脂质合成^[26]。本研究中，TG在HUA与高血压前期之间发挥中介效应。既往研究表明TC和HDL-C在HUA与高血压的关联中有中介效应^[17]，但本研究中介效应分析结果表明，TC和HDL-C在HUA与高血压前期的关联中无中介效应，提示TC和HDL-C可能在高血压前期到高血压阶段发挥了更大的作用。

综上所述，腰围、BMI和TG在HUA与高血压前期的关联中均存在中介效应，对于一般人群而言，应当控制体重、腰围和高脂饮食，以降低高血压前期的发生。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  黄鑫峰：论文撰写、数据整理、统计学分析；何青、施欢欢、胡海平、陆璐、黄若酩：实验操作、数据整理、材料支持；张晓阳：实验设计、经费支持；徐幽琼：研究指导和设计、论文修改

志谢 感谢福州市晋安区疾病预防控制中心、仓山区疾病预防控制中心、福清市疾病预防控制中心、闽清县疾病预防控制中心和永泰县疾病预防控制中心各位专家和工作人员的支持和帮助