肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。国家癌症研究机构调查显示，2020年全球肝癌新发90万例，死亡80万例，是全球第三大常见癌症死亡原因；我国肝癌新发41万例，死亡39万例，是我国第二大常见癌症死亡原因^[1]。20世纪70年代以来，江苏省、安徽省、山东省、河南省（4省）农村局部地区发现肝癌、胃癌、食管癌等消化道癌症高发问题^[2-4]。2007年经国务院批准全面启动了4省农村重点地区癌症综合防治工作^[5-7]。本研究基于全国死因监测数据、3次重点地区肿瘤及危险因素行为调查数据，综合分析4省农村重点地区肝癌死亡率变化趋势，采用静态和动态面板数据模型从个体和群体水平分析行为危险因素与肝癌死亡之间的关系及滞后性，为评价该地区的肝癌防治效果、进一步开展有效防控工作提供指导建议。

资料与方法

1. 资料来源：4省农村重点地区是根据重点地区癌症综合防治工作方案及沿淮地区常规监测资料中水质监测结果、当地肿瘤患病资料、地理流域特点及常规环境监测点位设置确定的4省12县[安徽省（灵璧县、蒙城县、寿县）、河南省（扶沟县、罗山县、沈丘县和西平县）、江苏省（金湖县、射阳县和盱眙县）、山东省（巨野县和汶上县）]农村重点地区。肝癌死亡数据来源于2009-2019年中国CDC全国死因监测数据库。疾病分类采用《国际疾病分类》第十版（ICD-10），肝癌的编码为C22。

重点地区居民行为健康数据来源于2013、2016和2019年开展的3次4省农村重点地区居民肿瘤及危险因素现场调查。采用多阶段整群随机抽样的方法在4省农村重点地区≥18岁常住居民中抽取研究对象。第一阶段在每个县内采用分层整群简单随机抽样方法，按照乡和镇分层，在每层中随机抽取2个乡/镇，每个县共抽取4个乡/镇；第二阶段在每个乡/镇内采用与人口规模成比例的整群抽样方法，抽取2个行政村/居委会；第三阶段在每个行政村/居委会内采用整群简单随机抽样方法，抽取2个村民/居民小组，每个村民/居民小组≥50户（2019年为100户）；第四阶段按照系统随机抽样方法，在每个村民/居民小组中随机抽取50户（2019年为100户），每户中采用KISH表法随机抽取≥18岁常住居民1人进行调查。2013年调查10 736人，2016年调查10 736人，2019年调查21 472人，共纳入42 944人。

2. 质量控制：全国死因监测数据的内容包括死者基本情况、死亡原因、诊断依据和单位等信息。由各级CDC进行汇总和质量核查，补充漏报信息，定期与公安、民政部门进行数据核对。本研究根据2009-2019年中国CDC全国死因监测漏报调查结果对死亡数据进行漏报率调整，漏报调查覆盖本研究全部调查地区。2009-2019年肝癌死因编码准确率比例较高，所有县死因编码正确的比例 > 90%。

3次居民健康调查开展前对调查问卷及方案进行了专家论证及预调查，对存在的问题进行修改完善。现场工作人员均经过统一培训并考核合格后方可参加现场调查。在项目调查阶段，现场指定专人负责资料审核及质量控制工作，并由各级CDC负责对问卷进行自查、审核与抽查。

3. 指标定义：标化死亡率：采用2010年第6次全国人口普查的年龄结构作为标准人口，按照其年龄构成计算标化死亡率。根据前期研究显示与肝癌相关的因素，本研究纳入油炸类、咸菜/咸鱼类、泡菜、烟熏类、霉变食物、大蒜、辣椒、茶、咖啡、红肉类、水产品类、新鲜蔬菜、新鲜水果、豆制品、乳制品的摄入频率，及现在吸烟率、饮酒率、未参加癌症早诊早治检查的比例、未接种乙型肝炎（乙肝）疫苗率^[8-15]。食物摄入频率：某一食物摄入频率≥4次/周的人数占该次调查总人数的比例；现在吸烟率：调查期间吸烟的人数占该次调查总人数的比例；饮酒率：调查期间及过去12个月内有饮酒行为的人数占该次调查总人数的比例；未参加癌症早诊早治检查比例：截至调查时未参加过癌症早诊早治检查的人数占该次调查总人数的比例；未接种乙肝疫苗率：截至调查时未接种乙肝疫苗的人数占该次调查总人数的比例。

4. 统计学分析：采用Joinpoint 4.2软件，采用对数线性回归法计算平均年度变化百分比（AAPC）评价死亡率的时间变化趋势，若AAPC > 0且P < 0.05，表明存在显著的上升趋势，若AAPC < 0且P < 0.05，表明存在显著的下降趋势。采用SAS 9.4软件进行χ²检验和趋势χ²检验分析行为危险因素的地区分布差异和时间变化趋势。本研究假定个人行为方式在一段时间内变化不大，将2013年的数据填补至2009-2012年，2016年的数据填补至2014- 2015年，2019年的数据填补至2017-2018年。以肝癌标化死亡率为因变量，行为因素为自变量，采用Stata 16软件，构建静态面板数据模型及多因素动态数据面板数据模型，分析各种行为因素与肝癌死亡的关联强度及其滞后效应。面板数据模型可以分析兼具时间维度和截面维度的二维数据^[16-17]。静态面板数据模型：

式中，y_it表示不同县，t表示不同年份的肝癌死亡率，A_it、B_it和C_it表示不同县不同年份的各行为因素，β为回归系数，可以量化自变量和因变量的数量关系，即自变量增加一个单位时，因变量会变化几个单位。静态面板数据模型包括个体固定效应模型、时点固定效应模型和时点个体双固定效应模型。考虑时间序列与地区差异，本研究模型采用时点个体双固定效应模型进行分析。时点个体双固定效应模型是对于不同的截面（时点）、不同的时间序列（个体）均有不同截距的模型。动态面板数据模型：

在静态面板数据模型的基础上，纳入因变量和自变量的滞后项，表示因变量不仅受影响因素当期值的影响，也受其自身历史期值及影响因素历史值的影响。动态面板数据模型的估计方法有普通最小二乘法（OLS）和广义矩估计方法（GMM），GMM又分为差分GMM（dGMM）和系统GMM（sGMM）。sGMM基于dGMM形成，结合了差分方程和水平方程，增加了一组滞后的差分变量作为水平方程相应的工具变量，更具有系统性^[18]。在进行面板数据模型分析前，为避免“伪回归”，对数据进行单位根检验和面板协整检验。当P < 0.05时，表示面板数据平稳，可进行面板数据模型分析。模型效果检验包括OLS检验和Hausman检验，用来确定具体的数据分析模型。OLS检验结果中，当P < 0.05时，面板数据模型分析优于混合OLS模型；Hausman检验结果中，当P < 0.05时，面板数据模型的固定效应有统计学意义，反之为随机效应。

结果

1.肝癌死亡率变化趋势：2009年，射阳县、灵璧县、蒙城县、巨野县、罗山县、扶沟县、沈丘县、西平县的肝癌标化死亡率均 > 30.00/10万，高于全国农村水平（26.69/10万）。2019年，灵璧县、扶沟县、沈丘县的肝癌死亡率仍高于全国农村水平（25.98/10万）。2009-2019年，4省10县农村重点地区的肝癌标化死亡率呈下降趋势（AAPC < 0），其中蒙城县下降速度最快（AAPC=-7.8%，95%CI：-9.6%~-5.9%，P < 0.001），盱眙县、扶沟县的变化趋势差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表 1，图 1。

2. 2013、2016、2019年4省农村重点地区居民健康行为：汶上县、沈丘县油炸类食物摄入频率较高，分别为23.31%和22.09%；寿县咸菜/咸鱼类、泡菜、大蒜和红肉类食物摄入频率较高，分别为55.83%、52.04%、49.01%和45.00%；灵璧县、寿县、巨野县辣椒摄入频率均 > 50.00%；各县烟熏类、霉变食物、咖啡、水产品类、豆制品和乳制品摄入频率均 < 20.00%，新鲜蔬菜 > 60.00%，新鲜水果 > 15.00%。扶沟县的现在吸烟率最高（34.06%）；各地区饮酒率均 > 20.00%，其中盱眙县最高（31.99%）；各县未参加癌症早诊早治检查的比例均 < 10.00%；各县未接种乙肝疫苗率 > 20.00%，灵璧县、汶上县和罗山县较高，分别为47.02%、48.17%和46.39%。居民健康调查指标在地区差异中有统计学意义（均P < 0.001）。见表 2。

3次居民健康调查显示，4省农村重点地区咸菜/咸鱼类、辣椒、红肉类、水产品类食物摄入频率呈下降趋势，大蒜、茶、新鲜蔬菜、新鲜水果、乳制品摄入频率呈上升趋势，油炸类、泡菜、烟熏类、霉变食物、咖啡、豆制品摄入频率一直处于较低水平；油炸类和水产品类食物的摄入频率随年份变化的趋势，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图 2。现在吸烟率、饮酒率、未参加癌症早诊早治检查比例、未接种乙肝疫苗率呈下降趋势差异无统计学意义（均P > 0.05）。

3. 肝癌死亡及其行为因素的单因素分析：结果显示，油炸类、咸菜/咸鱼类、烟熏类、辣椒、茶、红肉类、水产品类、新鲜蔬菜、现在吸烟率、饮酒率与肝癌死亡存在相关关系（均P < 0.05）。见表 3。

4. 肝癌死亡及其行为因素的静态面板数据模型分析：将单因素相关分析差异有统计学意义的变量及未参与癌症早诊早治筛查率、未接种乙肝疫苗率为自变量，以肝癌标化死亡率为因变量同时纳入到静态面板数据模型分析。结果显示，油炸类、咸菜/咸鱼类、现在吸烟率、饮酒率、未接种乙肝疫苗率与肝癌死亡呈正相关（β > 0且P < 0.05）。茶、水产品类食物与肝癌死亡呈负相关（β < 0且P < 0.05）。见表 4。

5. 肝癌死亡及其行为因素的动态面板数据模型分析：基于静态面板数据模型的结果，将差异有统计学意义的指标纳入动态面板数据模型进行分析，sGMM结果显示，油炸类、咸菜/咸鱼类食物、现在吸烟率、饮酒率、未接种乙肝疫苗率与肝癌死亡呈正相关且存在滞后效应，滞后期分别为4、1、6、5、4年（均P < 0.05）。见表 5。茶、水产品类食物与肝癌死亡不存在滞后效应（P > 0.05）。

讨论

本研究结果显示，2009-2019年我国4省金湖县、射阳县、灵璧县、寿县、蒙城县、汶上县、巨野县、罗山县、沈丘县、西平县农村重点地区肝癌标化死亡率呈下降趋势（AAPC < 0，P < 0.05），提示当地开展的癌症综合防治工作对肝癌防控起积极作用。但与全国农村地区相比，灵璧县、扶沟县、沈丘县的肝癌标化死亡率仍处于较高水平，在今后的癌症综合防控工作中应加强重视，因地制宜，有针对性地持续加大防癌力度。

本研究发现，4省农村重点地区咸菜/咸鱼类、红肉类、水产品类食物摄入频率呈下降趋势，新鲜蔬菜、新鲜水果、乳制品等健康食品的摄入频率呈上升趋势，居民的饮食模式逐渐得到改善，居民健康食物的摄入频率逐渐上升，但在部分地区油炸类、咸菜/咸鱼类、泡菜、红肉类食物摄入频率仍较高（汶上县、沈丘县、寿县）；各县咖啡、水产品类、豆制品和乳制品摄入频率均 < 20.00%。一项膳食调查也显示，沿淮地区居民食盐摄入量较高，而水果、水产品类、乳制品、豆制品摄入相对较低^[19]。这表明4省农村重点地区居民的健康膳食意识较薄弱，今后在开展健康宣教工作中应倡导健康饮食，鼓励居民将健康理念落到实际行动中。

本研究面板数据模型显示，油炸类、咸菜/咸鱼类食物与肝癌死亡呈正相关且存在滞后效应，茶、水产品类食物与肝癌死亡呈负相关但不存在滞后效应。目前对油炸类食物与肝癌死亡的关系研究较少，油炸类食物经过高温处理，可能含有较多的多环芳烃类食物，具有致癌性^[20]。咸菜/咸鱼类食物属于腌制食品，含盐量较高，在腌制过程中会产生大量的致癌性物质亚硝酸盐，进入体内后转化为亚硝酸胺，长期累积会损害细胞，引发癌症^[21]。饮茶对肝癌具有保护作用，茶中含有的茶多酚具有抗氧化性和生理活性，抑制肿瘤的生长^[22]。水产品中含有丰富的优质蛋白质、维生素A和维生素D和不饱和脂肪酸，这些营养素可提高机体免疫力，有效预防肝癌^[23]。因此，应积极引导居民减少高盐高脂类食物的食用，增加优质蛋白质和维生素的摄入，提高机体免疫力，有效降低肝癌等癌症的发生。

现在吸烟率、饮酒率、未接种乙肝疫苗率与肝癌死亡呈正相关且存在滞后效应。吸烟是中国面临的重大公共卫生威胁之一，目前4省农村重点地区吸烟率仍处于较高水平。有研究发现，吸烟与癌症有长达10年的滞后期影响^[24-25]。本研究发现吸烟与肝癌死亡存在6年的滞后效应。这可能由于吸烟与肝癌之间存在剂量反应关系，随着吸烟量的增加，肝癌发病和死亡的风险也会增加^[26]。饮酒是肝癌的重要危险因素，乙醇的代谢产物乙醛与人类肿瘤存在相关关系^[27-28]。有研究显示，持续低剂量饮酒及过量饮酒均会增加肝癌风险^[29-30]。因此，在今后的工作中，应加强吸烟饮酒危害的宣传，提高控烟限酒意识，进而减少吸烟饮酒行为。接种乙肝疫苗是预防肝癌经济有效的方法，新生儿乙肝疫苗接种可降低成年期肝癌发病风险^[31]。此外，抗-HBs在体内随年龄的增长会出现明显下降^[32]，因此应积极鼓励成年人进行抗-HBs检查和及时补种^[33]。

本研究存在局限性。涉及的数据年份跨度较大，现场调查数据存在缺失，但总体缺失值< 5%，且均为连续性变量，本研究使用平均值法填充后进行后续分析，对最终结果影响较小。

综上所述，2009-2019年我国4省农村重点地区肝癌死亡率均呈下降趋势，油炸类食物和吸烟、饮酒等行为危险因素与肝癌死亡存在相关关系及其滞后效应。建议在4省农村重点地区继续开展癌症综合防控工作，推进健康促进措施，加强对行为危险因素及其滞后效应的预防。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  杨晓莹：数据分析、论文撰写；王宁、魏楚楚、何凤蝶、齐金蕾：数据收集/整理/分析；王宝华：研究指导、论文修改、经费支持