肥胖是由多种炎症因子诱导产生的一种全身性的慢性低度炎症状态，体脂过剩可导致有害脂肪细胞因子水平升高^[1]。C反应蛋白(CRP)是一种非特异的炎症标志物，可由脂肪组织直接产生^[2]。研究表明，CRP可反映慢性低度炎症状态，具有检测结果稳定、可重复性好的优点^[3]。循环CRP水平升高能增加女性乳腺癌、成年人心血管疾病和MS等的发生风险^[4-7]。

既往研究发现，血清CRP与BMI、腰臀比和腰围等肥胖测量指标存在正向线性相关^[8]，这种关联在成年女性中更加显著^[9]。通过减重可有效降低成年女性肥胖者血清CRP升高的风险^[10]。然而，研究肥胖测量指标与血清CRP之间非线性关联的报告相对较少，且多数研究仅基于横断面数据开展，聚焦体脂率与血清CRP之间关联的研究也尚存不足^[11]。因此，本研究在传统肥胖指标如BMI、腰臀比和腰围的基础上，加入反映体内脂肪含量的体脂率指标，基于前瞻性数据分析不同肥胖测量指标与中国成年女性血清CRP的线性和非线性关联，以期提出控制肥胖、降低血清CRP水平、缓解慢性低度炎症状态的策略，进而预防心血管疾病和女性乳腺癌等不良下游结局的发生。

对象与方法

1. 研究对象：来自四川省成都市双流区城镇乳腺癌筛查项目。该项目于2019年5月完成基线筛查，共完成444名研究对象的信息收集和血样采集，并于2021年6月完成了末期随访调查。排除基线时处于急性炎症状态(包括急性感染、发热、患有肿瘤和血清CRP > 10 mg/L)和采血时怀孕的女性，最终纳入符合条件成年女性441名。

2. 研究内容：

(1) 问卷调查：采用统一编制的流行病学调查问卷，调查员经培训合格后，对研究人群进行面对面问卷调查，调查内容包括一般人口学特征(年龄、文化程度等)、生活习惯(吸烟状况、饮酒状况等)、月经生育史、乳腺良性疾病史和高血压患病史等。

(2) 体格检查：采用标准方法测量身高、体重、腰围、臀围和体脂率，并计算BMI=体重(kg)/身高(m)²，腰臀比=腰围(cm)/臀围(cm)。

(3) 实验室检测：嘱受试者空腹8~12 h，采用乙二胺四乙酸抗凝胶管收集外周静脉血5 ml，30 min内于10 000×g离心15 min，取上清液在-80 ℃下冷冻保存。采用ELISA检测血清CRP浓度，采用全自动酶标仪进行吸光度检测，期间严格遵循实验仪器和试剂说明书进行操作。

3. 变量定义和参考值标准：根据中国肥胖问题工作者标准，BMI(kg/m²) < 18.5为偏瘦，18.5~为正常，24.0~为超重，≥28.0为肥胖^[12]，由于本研究中偏瘦者和肥胖者均较少，故定义BMI < 24.0为正常，BMI≥24.0为超重；女性腰围≥80 cm或腰臀比≥0.85为中心性肥胖。体脂率≥30%为体脂过剩^[13]。根据美国心脏协会标准，定义血清CRP < 1.0 mg/L为低血清CRP水平，血清CRP≥1.0 mg/L为高血清CRP水平^[14]。

4. 统计学分析：采用R 4.2.1软件进行统计学分析，其中计量资料以x±s表示，计数资料以频数和构成比表示。采用多因素logistic回归模型和两水平线性混合效应模型(水平1为调查年，水平2为研究对象)分析不同肥胖测量指标与血清CRP的线性关联。并拟合限制性立方样条模型，以24.0 kg/m²为BMI的参考点，80 cm为腰围的参考点，0.85为腰臀比的参考点，30%为体脂率的参考点，分别探索各肥胖指标和血清CRP水平的非线性关联，绘制样条曲线图。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 基本特征：基线低血清CRP水平组268名，年龄(48.61±6.49)岁；高血清CRP水平组173名，年龄(50.75±5.92)岁。两组的年龄、绝经状况、高血压、BMI、腰围、腰臀比、体脂率和综合肥胖指标差异有统计学意义(均P < 0.05)。见表 1。

2. 不同肥胖测量指标与血清CRP的线性关联分析：logistic回归分析结果显示，在成年女性中，血清CRP浓度随BMI、腰围和体脂率的增加而升高，经协变量调整后结果仍有统计学意义(P < 0.001)。BMI、腰围和体脂率每增加1个单位，成年女性血清CRP升高即慢性低度炎症状态加重的风险将分别增加16.5%、5.0%和11.1%(P < 0.05)。线性混合效应模型关联与logistic回归结果基本一致。见表 2。

3. 基线不同绝经状况和年龄对肥胖测量指标与血清CRP关联的分层分析：绝经状况分层结果显示，BMI和体脂率对血清CRP水平的变化在绝经前后均敏感(P < 0.05)。BMI和体脂率每增加1个单位，相较绝经后女性，绝经前女性血清CRP升高即慢性低度炎症状态加重的风险将分别增加5.2%和0.8%。腰围仅对绝经前女性血清CRP的变化敏感(P=0.023)。根据年龄中位数分层结果显示，BMI、腰围和体脂率对血清CRP水平的变化在各年龄组均敏感(P < 0.05)。综上，各肥胖测量指标与血清CRP之间关联均稳定，研究结果可信。见表 3。

4. 基线不同肥胖测量指标与血清CRP的非线性关联分析：如模型4样条曲线显示，BMI与血清CRP在协变量调整前后均存在非线性关联(非线性P=0.017)，最低点在22.0~23.0 kg/m²；以BMI=24.0 kg/m²为参考点(OR=1.00)，当BMI > 24.0 kg/m²时，血清CRP水平随BMI的增加而增加。体脂率与血清CRP在协变量调整前后均存在非线性关联(非线性P=0.016)，最低点在27%~30%；以体脂率=30%为参考点(OR=1.00)，当体脂率 > 30%时，血清CRP水平随体脂率的增加而增加。腰臀比和腰围与血清CRP之间无非线性关联。模型5样条曲线显示，剔除高血压患病样本进行敏感性分析发现，各肥胖测量指标与血清CRP之间关联稳定。见图 1。

讨论

本研究显示，在成年女性中，血清CRP水平随肥胖程度的增加而增加，这与Choi等^[9]研究结果一致。BMI、腰围和体脂率每增加1个单位，成年女性血清CRP水平升高即慢性低度炎症状态加重的风险将分别增加16.5%、5.0%和11.1%，表明BMI反映的整体肥胖与血清CRP关联最强，体脂率反映的体脂含量与血清CRP关联强度次之，腰围反映的中心性肥胖与血清CRP关联相对最弱。纳入随访数据分析所得前瞻性关联结果与上述结果基本一致，即血清CRP水平随BMI、腰围和体脂率的增加而增加。同时，BMI和体脂率与血清CRP之间存在非线性关联，以BMI=24.0 kg/m²为参考点，当BMI > 24.0 kg/m²时，血清CRP水平随BMI的增加而增加；以体脂率=30%为参考点，当体脂率 > 30%时，血清CRP水平随体脂率的增加而增加。

BMI是评价身体脂肪含量及评价人体超重与否的传统指标，消除了身高差异对体重的影响，可以反映个体的整体肥胖水平^[15]。Forouhi等^[16]发现，欧洲人群CRP水平与BMI密切相关，而亚洲人群中观察到CRP水平与内脏脂肪厚度之间的线性关联。而在本研究中，发现中国成年女性血清CRP水平和BMI之间存在非线性关联，BMI所反映的整体肥胖与血清CRP密切相关，其中BMI=24.0 kg/m²为重要参考点。一项基于高加索人群的孟德尔随机化研究结果显示，CRP与女性BMI之间存在因果关联^[17]。一方面CRP反映了慢性炎症状态，另一方面肥胖是慢性炎症的诱导因素^[18]。以上结果提示，可通过控制BMI在24.0 kg/m²以下，抑制我国成年女性向慢性低度炎症状态的进展。

由于BMI无法反映内脏脂肪厚度与体脂分布情况，故WHO推荐用腰围和腰臀比反映中心性肥胖^[19]。与王朝迅等^[20]和Babaei等^[8]发现不同，本研究发现腰臀比与成年女性血清CRP之间线性和非线性关联均不存在，中心性肥胖指标中仅腰围与血清CRP之间存在正向线性关联。这提示在反映腹部肥胖时，可将腰围较高的中国成年女性作为控制超重肥胖的重点人群管理。

体脂率是身体脂肪总量在人体总重量中所占的百分比^[21]，能够准确反映个体脂肪含量。本研究发现中国成年女性血清CRP水平和体脂率之间存在非线性关联，其中体脂率=30%为重要参考点。考虑到CRP不仅可以由白介素6和肿瘤坏死因子α刺激肝脏产生，还可以由脂肪组织直接生成^[5]，并且成年女性体脂水平普遍较男性高^[22]，脂代谢活跃，故成年女性的全身脂肪含量极可能影响炎症细胞因子的表达。同时体脂率对绝经前后及各年龄段成年女性血清CRP水平变化均较敏感，是反映肥胖影响血清CRP的重要稳定指标。

本研究基于前瞻性数据，利用传统肥胖测量指标如BMI、腰臀比和腰围，同时扩展了反映全身脂肪含量的体脂率，探讨了肥胖对我国成年女性血清CRP的影响。此外，本研究加入非线性关联分析，找到有意义的拐点，对我国成年女性控制超重肥胖，预防下游不良结局具有一定参考价值。本研究存在局限性。首先，本研究仅在四川省成都市开展，未纳入其他省(市)的研究对象；其次，样本量较少，结果缺乏多中心大样本的前瞻性研究验证。

综上所述，中国成年女性血清CRP水平可随其肥胖程度的增加而增加。BMI反映的整体肥胖与血清CRP关联最强，体脂率反映的体脂含量与血清CRP关联强度次之，腰围反映的中心性肥胖与血清CRP关联相对最弱。同时BMI和体脂率与血清CRP之间还存在非线性关联。BMI=24.0 kg/m²和体脂率=30%是反映成年女性慢性低度炎症肥胖状态的重要参考点，因此应重点关注超过以上界值，产生肥胖相关炎性表现的高危险人群。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  李星月：分析/解释数据、论文撰写、统计分析；杨会芳、肖金雨、郝宇、许彬：统计分析、结果解释；吴雪瑶、赵洵颖、马天佩、吕良、冯琬婷：实施研究、采集数据；李佳圆：研究指导、论文修改