流感是由流感病毒引起的传染性疾病，也是引起人类急性呼吸道疾病的主要原因，该病毒具有遗传异质性与快速进化的特征^[1-2]。目前，全球流感年发病率成年人为5%~10%，儿童为20%~30%^[3]；每年约300万~500万重症病例，导致相关死亡达到29万~65万^[4]。引起季节性流感的病毒分为甲、乙两型，我国总体呈甲型流感强度低于乙型流感的特征，且甲型在中纬度地区呈冬、夏季双峰，乙型在全国大部分地区仅为冬季单峰^[5]。我国流感流行具有多样性，受多种环境因素影响，不同人群亦有差异^[6]。血凝素和神经氨酸酶上点突变的发生，是每年季节性流行的原因，此外不同毒株片段重配会引起大流行，如2009年的A(H1N1)亚型大流行与2013年的H7N9型禽流感病毒流行均为重配病毒引起^[7]。由于其高变异性以及传播迅速的特点，流感流行一直是具有挑战性的公共卫生问题。本研究分析2013-2021监测年度安徽省流感流行特征及感染风险的相关因素，为加强流感防控措施提供科学依据。

资料与方法

1. 资料来源：中国流感监测信息系统中2013年4月1日至2021年3月31日安徽省网络报告数据。包括安徽省16个城市CDC流感网络实验室和24家哨点医院。剔除结果缺失/有误的资料。各哨点医院每日上报流感样病例(ILI)人数与同期门/急诊总人数，工作人员平均每周采集20份ILI标本，按标准采样后保存在有病毒保存液的试管中，并在4 ℃下送至实验室进行RT-PCR检测，对阳性样本进行分型，并用犬肾细胞系和鸡胚进行毒株分离培养^[8]。

2. 相关定义：

(1) 地区划分：①皖北地区：阜阳市、亳州市、淮北市、淮南市、宿州市和蚌埠市；②皖中地区：合肥市、六安市、滁州市和安庆市；③皖南地区：芜湖市、黄山市、宣城市、铜陵市、池州市和马鞍山市。

(2) 季节划分：①春季：3-5月；②夏季：6-8月；③秋季：9-11月；④冬季：12月至次年2月。

(3) ILI：发热≥38 ℃，伴咳嗽或喉咙痛之一者^[9]。

3. 统计学分析：应用Excel 2013软件进行数据整理，应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料采用例数和构成比或率表示，组间比较采用Pearson χ²检验，均值计算使用Graphpad prism 8.0软件中的描述统计功能。流感流行的相关因素用实验室检出阳性/阴性作为因变量，采用单因素检验后将有意义的自变量纳入多因素logistic回归。应用Mapinfo 16.0和Graphpad prism 8.0软件绘图。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 流感概况：2013-2021监测年度安徽省流感活动整体呈升高趋势。哨点医院共报告ILI 1 209 142例，门/急诊就诊人数为31 779 987例，ILI就诊百分比(ILI%)为3.80%。ILI整体随门/急诊病例增多逐渐增多，但2020-2021监测年度的门/急诊病例总数与ILI与上一监测年度相比，均有所减少(表 1)。各年ILI%逐年上升(χ²=2 632.92，P < 0.001)。2013-2021监测年度共对212 912份ILI标本进行RT-PCR检测，共检出阳性标本34 868份，安徽省流感总阳性率为16.38%。流感阳性率逐年增高(χ²=1 316.44，P < 0.001)。

2. 门/急诊ILI情况：不同监测年度的ILI%差异有统计学意义(χ²=14 911.10，P < 0.001)。2014-2015监测年度较低(3.09%)，2017-2018监测年度较高(4.30%)。见表 1。此外，ILI%具有很强的季节性，在每年的第51周至次年第10周是ILI的高峰期，2014-2016、2017-2018监测年度在28~39周出现高峰。2019-2020监测年度第5周较高(12.15%)。见图 1。

在所有年龄组中，0~4岁的患者ILI%较高(平均ILI%=2.05%，95%CI：1.81%~2.30%)，构成比为54.14%(654 676/1 209 142)。其次，5~14岁平均ILI%为0.82%(95%CI：0.68%~0.96%)，构成比为21.95%(265 317/1 209 142)。与常见传染病不同的是，ILI在≥60岁的老年就诊人群中并不常见(平均ILI%=0.17%，95%CI：0.15%~0.19%)构成比为4.45%(53 804/1 209 142)。见图 2。

在安徽省的16个城市中，阜阳市ILI%为6.25% (236 863/3 788 863)、合肥市为5.12%(276 685/5 407 083)，而宿州市仅为0.86%(8 876/1 030 450)，在安徽省中ILI%较低。见图 3。在2017-2018监测年度中，滁州市ILI%为13.57%(35 150/258 949)。皖北地区除淮南市与宿州市外，其余城市均呈逐年增加趋势；皖中地区除滁州市外，8个监测年度的ILI%总体稳定；皖南地区情况各异，芜湖市与铜陵市逐年增加，黄山市、马鞍山市和宣城市总体平稳，仅池州市ILI%呈逐年降低趋势。

3. 各亚型流行情况(表 2)：A型占比(58.87%，20 526/34 868)高于B型(40.07%，13 970/34 868)，2018-2019监测年度的A(H1N1)亚型占比最高(70.11%，3 580/5 106)，但不同监测年度之间波动明显，A(H3N2)亚型每年比较稳定，占33.20%(11 577/34 868)高于A(H1N1)亚型。B(Victoria)系在2019-2020监测年度的占比较大(69.88%，5 008/7 167)，8个监测年度内整体构成比高于B(Yamagata)系，阳性率见表 3。不同监测年度间各亚型波动性明显，省内流感流行呈单双峰交替。2013-2014监测年度的冬春季高峰以A(H3N2)、A(H1N1)亚型和B(Yamagata)系为主。2014-2016、2017-2018监测年度为双峰，夏季流感均由A(H3N2)亚型引起，皖南地区最先达到疫情高峰并结束最早，皖北地区最晚达到高峰并结束最晚，冬春季以其他3种亚型为主。2018-2020监测年度回归到冬春季的单峰模式，分别以A(H1N1)亚型和B(Victoria)系主导。在2020-2021监测年度，所有亚型仅检出31例，以A(H1N1)亚型和B(Victoria)系为主，各检出12例。各型别每经历1次暴发后，会有一段静默期，其余型别替代流行，极少出现某种型别连续引起2次发病高峰。见图 4。

4. 感染风险的相关因素：单因素分析结果显示，监测年度、年龄、地区、季节与流感活动相关(表 4)。8个监测年度的流感阳性率差异有统计学意义(χ²=9 013.90，P < 0.001)，性别差异无统计学意义(χ²=0.30，P=0.587)。各年龄组中，5~14岁儿童的流感阳性率较高(28.81%)，0~4岁儿童的阳性率较低(10.17%)，≥60岁老年人的阳性率为11.27%。皖南、皖中和皖北地区的流感阳性率分别为16.75%、16.99%和15.46%。各城市中，芜湖市和合肥市的流感阳性率较高(22.01%和21.56%)，铜陵市较低(8.86%)。2013-2021监测年度呈冬春季多发的特征，冬、春、秋和夏季的流感阳性率分别为30.60%、13.60%、6.95%和8.86%。多因素logistic回归分析结果显示，与0~4岁组相比，5~14岁(aOR=2.87，95%CI：2.78~2.97)、15~24岁(aOR=1.58，95%CI：1.51~1.65)和25~59岁组(aOR=1.36，95%CI：1.32~1.42)的流感的感染风险较高。与皖北地区相比，皖南地区(aOR=1.09，95%CI：1.06~1.12)人群流感的感染风险较高。相比于夏季，冬季(aOR=4.24，95%CI：4.09~4.41)和春季(aOR=1.58，95%CI：1.52~1.65)人群流感的感染风险较高。见表 4。

讨论

流感对全球影响巨大，对人民的生命健康和经济社会发展构成严重威胁，2009年大流行期间造成约30万人死亡^[10-11]，全球流感监测网络估计在大流行期间，中国共2亿人感染^[12]。由于流感病毒抗原性转变与抗原性漂移的特点，其一直活跃在人群中，其中甲型流感多次引起大流行，对医疗系统造成不小压力。因此监控流感活动特征与各年优势亚型至关重要，可以帮助相关部门进一步优化防控策略，并提高人群对流感的警惕性。

对2013-2021监测年度安徽省的ILI与实验室确诊情况汇总显示，ILI%与标本阳性率均呈现上升趋势。流感在安徽省呈明显的季节性：冬春季单峰、冬春季和夏季双峰两种模式交替流行。ILI%在所有监测年度存在冬春季高峰，2014-2016、2017-2018监测年度出现冬春季与夏季双峰。除了2020-2021监测年度，每年冬季均有流感流行；2014、2015、2017年出现以A(H3N2)亚型为主的夏季高峰。这与ILI%的监测年度高峰一致，并与安徽省既往研究一致^[9]，符合中纬度地区的流感流行特征^[13-15]。北方省份仅为冬春季单峰^[16-17]，福建省和云南省呈冬春季单峰分布，偶有夏季小高峰^[18-19]。一种亚型一般不会连续出现两次高峰，这可能是由于群体免疫的形成，而流感病毒的高变异性可能导致一段时间后再次发生免疫逃逸从而引起新的流行^[20]。另有研究发现，室内的较高相对湿度(> 60%)和较低相对湿度(< 40%)显著提高飞沫中流感病毒的生存能力^[21-22]。因此，冬季(20%~50%)与夏季(80%)的相对湿度适宜流感病毒存活，可能是流感季节性发生的原因。所以，增加流感聚集性疫情高发地点的室内相对湿度和温度测量用于流感监测并施加干预有重要意义。2020年4月以后实验室确诊的阳性人数锐减，至2021年3月仅检出31例，与广州市的发现基本一致^[23]，同期ILI%与上一监测年度相比也由4.26%减少至3.52%。2021年9月以后，B(Victoria)系引起当年的冬季高峰。造成此变化的原因可能是：2020年初，新型冠状病毒感染疫情(新冠疫情)的暴发导致各种防控措施的实施，包括社交距离、口罩和手卫生等措施的普及和加强，以及隔离和封控措施的实施，有效地减少了呼吸道病毒的传播；新冠疫情发生时发热患者对就医的恐惧，以及封控期间患者就医难度的增加可能是门/急诊病例总数与ILI%减少的原因；疫情期间流感病例的确诊与报告存在延迟或漏报；2019年Nickbakhsh等^[24]通过44 230例呼吸道感染病例，应用感染时间序列，提出呼吸道病毒之间存在竞争抑制的关系。根据安徽省CDC数据，安徽省2021年秋、冬季新冠疫情活动相比2020年有所减弱。这可能是2021年9月后流感时隔1年再次流行的原因。

全年龄组中，0~14岁学龄儿童流感负担最重，≥60岁老年人群死亡负担最重。0~4岁儿童是所有年龄段中ILI%最高的群体，其次为5~14岁组。不同于常见感染疾病的≥60岁老年人最低，这与山东省的发现一致^[25]。实验室确诊结果显示，0~4岁与≥60岁年龄组人群阳性率最低，5~14岁学龄儿童群体阳性率最高。综合来看，0~14岁学龄儿童流感感染负担最重。不同年龄组ILI%与实际阳性率不同，可能是因为婴幼儿发热症状明显，家长重视程度高，发病后选择就诊的比例更大，检测基数大；婴幼儿免疫力低，易感染其他呼吸道病原体；抗病毒药物应用及时且安徽省6~35月龄儿童流感疫苗接种率在全人群中最高；出生6个月内抗体含量高且母乳中的抗体在局部或全身发挥作用^[26]；儿童在采样时往往不配合，采样质量不高，故流感病毒阳性率低；学龄期儿童常处于学校聚集性场所，同时免疫系统发育尚不完善，对个人卫生重视程度不够，实际患流感的风险最高；老年人群就诊意愿不强烈。一项研究发现，出现发热症状的老年人选择在家休息者至少占67%(P=0.005)，而仅25%的患者会暂时卧床(P=0.050)^[27]。其次老年人群体可能由于体温调节中枢迟钝，没有发热症状而未被发现^[28]。流感常于冬季流行，天气寒冷老年人群多离退休居家，感染机会不多，实际阳性率不高。流感引起的死亡主要是由于合并了呼吸道与心血管疾病^[29]。在患有潜在慢性病的儿童中可能会有较高死亡风险^[30]。虽然老年人群是流感的低发人群，但患流感者常合并基础疾病引起严重后果^[31]。一项研究表明，≥60岁老年人流感相关的呼吸系统超额死亡数占总人群的80%，超额死亡率也显著高于 < 60岁人群^[32]，因此，临床上应重视儿童流感与老年人流感的发生，留意由流感引起的呼吸道与心血管疾病。

2013-2021监测年度流感地区分布差异明显，符合中纬度地区流行特点。夏季流感可能由南向北传播。安徽省北部整体逐年增高，中部则较为稳定，南部除池州逐年降低外，其余城市逐年增高。安徽省合肥市、阜阳市ILI%在省内分别为第一、二位，宿州市与其他城市相比较低。流感阳性率芜湖市(22.01%，2 693/12 237)与合肥市(21.56%，6 070/28 152)相对较高，铜陵市较低(8.86%，1 501/15 438)，可能是由于合肥市的人口密集、流动性强，文化程度较高，发热后求医意愿较强；芜湖市的城镇化率仅次于合肥市，位于长江流域，空气潮湿也有利于流感病毒生存和传播；阜阳市人口数量多且较为密集，这可能使流感病毒在人群中更容易传播与扩散。皖中和皖南地区的流感阳性率高于皖北地区，皖南地区人群的流感感染风险高于皖北地区。可能是因为不同地区的年龄组人群感染情况不同，发病季节也不完全一致。

本研究存在局限性。一是资料来源于中国流感监测信息系统中安徽省16个市CDC的流感网络实验室和24家哨点医院，而不同地区和不同医院的就诊量和当地社会经济水平存在差异，仅凭此研究不能完全代表各城市流行水平；二是多因素logistic回归分析除了纳入监测年度、年龄、地区和季节等因素，温度和湿度等环境因素未纳入，可能影响本研究结论的全面性。

综上所述，流感发生仍是由季节占主导因素，监测年度、年龄、地理和气候都会对流感的传播与患病有影响。提示各医疗机构冬春季仍是重点监控季节。托幼机构、学校和养老院等重点机构人员聚集、环境相对封闭的场所需要重点关注。建议有关部门在冬春季加强疫苗供应，并积极鼓励民众接种流感疫苗。对于5~14岁学龄儿童，建议学校组织统一接种流感疫苗，监测内容增加吸烟史、妊娠、基础疾病等因素以探索更多的流感诱发因素并加以干预。

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