糖尿病作为一种全身性代谢紊乱疾病，已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后导致居民早死的慢性非传染性疾病^[1]。既往研究发现，血糖水平和血糖短期变异性均与糖尿病患者并发症发病和死亡风险显著相关^[2-4]。然而，血糖水平易受短期内个人饮食、生活方式改变等因素影响^[5]，单次血糖值难以反映较长时间内血糖变化对糖尿病患者不良结局的影响。目前，FPG长期变异性与糖尿病患者死亡风险研究多基于欧美国家人群，且随访时间较短，研究结论不一致^[6-9]。FPG长期变异性与中国糖尿病患者死亡风险是否存在关联，目前尚无定论。本研究利用江苏省常熟市社区2型糖尿病（T2DM）患者的前瞻性随访数据，分析FPG长期变异性与其全因死亡风险的关联。

对象和方法

1. 研究对象：2013年12月至2014年1月，在江苏省常熟市通过整群随机抽样方法，抽取10 246名纳入国家基本公共卫生服务管理的T2DM患者作为研究对象并进行基线调查，并于2020年进行随访调查。2013年和2020年的FPG值由基线调查和随访调查获取，2014-2019年的FPG值源于常熟市基本公共卫生服务平台的年度健康体检数据，年度健康体检每年进行一次，FPG测量间隔时间约一年。本研究排除FPG随访记录 < 3次（n=2 963）、协变量信息缺失的研究对象（n=109），最终7 174名T2DM患者纳入分析。本研究获得江苏省CDC伦理委员会批准（批准文号：2013026）。研究对象均签署知情同意书。

2. 研究方法：2013年在常熟市开展基线调查，包括问卷调查、体格测量、实验室检测。问卷调查采用江苏省CDC统一编制，包括社会人口学信息、健康相关行为、疾病史和治疗史等内容。体格测量主要包括身高、体重、腰围和血压等。实验室检测指标主要包括FPG、糖化血红蛋白和血脂等，其中采用己糖激酶法（Roche C701）测定FPG值。具体测量方法和质量控制见文献[10]。

3. 指标定义及分组：①T2DM：FPG≥7.0 mmol/L或调查前被乡镇及以上级别医院诊断为T2DM^[11]；②吸烟：自开始吸烟起至今累计吸烟≥100支者^[12]；③饮酒：平均每月饮酒≥1次，且调查时仍有饮酒行为；④BMI=体重（kg）/身高（m）²；⑤体力活动水平：根据研究对象通常一天进行的各种类型身体活动（包括职业性、交通性和休闲性）和相应的时间长度换算成代谢当量（MET-h/d）^[13]；⑥病程：基线调查日期与首次诊断患T2DM日期之间的时间长度；⑦口服降糖药/使用胰岛素：调查期间存在口服降糖药或注射胰岛素行为者。

4. FPG长期变异性指标定义及计算：FPG长期变异性为基于≥3次随访的FPG值，以其标准差（SD）、变异系数（CV）、平均真实变异（ARV）和独立于均值的变异系数（VIM）作为指标进行评估。计算公式见文献[14-15]。

5. 随访及死亡信息收集：依托江苏省居民死因监测系统获取2014-2021年调查对象的死亡信息。该系统数据质量较高，漏报率低于2%^[16]，必要时通过当地CDC核实死亡信息。死因分类采用《国际疾病分类》第10版（ICD-10）。本研究的终点为全因死亡（A00~Z99）。

6. 统计学分析：使用Stata 16.0软件进行统计学分析。根据SD的三分位数分组（T₁~T₃）描述研究对象的基线特征。符合正态分布的计量资料采用x±s表示，组间差异比较采用方差分析；符合非正态分布的计量资料采用M（Q₁，Q₃）表示，组间差异比较用Kruskal-Wallis H检验；分类资料采用频数、构成比表示，组间差异比较采用χ²检验。随访时间计算从基线调查日期到死亡、失访或截至2021年12月31日。使用Cox比例风险回归模型分析SD、CV、ARV和VIM与T2DM患者全因死亡风险的风险比（HR）及其95%CI。利用多变量模型对已知或可能影响死亡风险的因素进行调整：模型1：调整年龄、性别、文化程度和家庭年收入；模型2：在模型1的基础上调整吸烟、饮酒、体力活动水平、基线BMI和T2DM病程；模型3：在模型2的基础上调整基线FPG、随访次数、口服降糖药、使用胰岛素以及高血压、血脂异常、脑卒中、冠心病和肾病疾病史。按照调查对象年龄、性别、口服降糖药和使用胰岛素的特征进行亚组分析，比较FPG长期变异性指标与T2DM患者死亡风险在不同亚组人群间的差异。分别通过剔除基线患冠心病、脑卒中者和随访前2年死亡者进行敏感性分析。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 基线特征：在7 174名T2DM患者中，男性2 486名，女性4 688名，年龄（64.93±7.83）岁。不同SD分组之间年龄、性别、吸烟、饮酒、T2DM病程、基线BMI、基线FPG、高血压疾病史、口服降糖药和使用胰岛素的差异均有统计学意义（P < 0.05），文化程度、家庭年收入、体力活动水平、疾病史（除高血压外）组间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.多因素Cox比例风险回归分析：队列人群随访（7.67±1.08）年，累计随访55 058.50人年，随访期间共观察到死亡898人，死亡密度为16.31/1 000人年。模型3在调整相关影响因素后，Cox比例风险回归分析显示，相比T₁组，SD、CV、ARV和VIM的T₃组发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为1.24（1.03~1.49）、1.20（1.01~1.43）、1.28（1.07~1.55）和1.20（1.01~1.41）。SD、CV、ARV和VIM每增加1个单位SD，发生全因死亡的HR值（95%CI）分别为1.13（1.06~1.21）、1.08（1.01~1.15）、1.05（1.00~1.12）和1.09（1.02~1.16）。见表 2。

3. 分层分析：模型3在调整相关影响因素后，结果显示，在年龄≥65岁、口服降糖药和未使用胰岛素的T2DM患者中，SD、CV、ARV和VIM每增加1个单位SD，其全因死亡风险均显著增加；未见上述指标与年龄 < 65岁、未口服降糖药和使用胰岛素患者全因死亡风险有统计学关联（均P < 0.05）。在女性患者中，SD和ARV每增加1个单位SD，其全因死亡风险均显著增加，未见SD、CV和ARV与男性患者死亡风险有统计学关联（均P < 0.05）。不同因素分层分析结果未见交互作用（交互作用均P > 0.05）。见表 3。

4. 敏感性分析：为了验证效应值的稳定性，分别剔除基线患冠心病、脑卒中者（n=1 123）和随访前2年死亡者（n=40）进行敏感性分析，模型3在调整相关影响因素后，结果显示，FPG长期变异性指标和T2DM患者全因死亡风险的关联未发生显著改变。见表 4。

讨论

本研究基于10 246名T2DM患者的前瞻性随访数据，深入分析FPG长期变异性与死亡风险的关联，结果显示，SD、CV、ARV和VIM均可增加T2DM患者全因死亡风险。

既往关于FPG长期变异性与死亡风险的关联研究结果并不一致，可能是由于各研究人群、样本量和随访时间等不同所致^{[5-7, 9, 14, 17-22]}。Lee等^[22]对624 237名韩国糖尿病患者进行回顾性队列研究发现，FPG的VIM与全因死亡风险呈剂量反应关系，且在老年和病程较长的患者中关联更密切。美国糖尿病健康行动研究分析FPG长期变异性指标发现，SD和CV每增加1个单位SD，T2DM患者的全因死亡风险分别增加29%（HR=1.29，95%CI：1.08~1.53）和20%（HR=1.20，95%CI：1.03~1.40），未发现ARV、VIM与T2DM患者全因死亡风险的关联^[19]。Barzegar等^[14]通过18.14年的随访发现，无论是否患T2DM，FPG变异性（SD、CV、ARV和VIM）增加均可使全因死亡风险升高（P < 0.05）。Wang等^[17]的研究显示，与CV的Q₁组相比，Q₄组全因死亡风险增加46%（HR=1.46，95%CI：1.25~1.70），进一步分层分析发现，仅在非糖尿病且FPG值为5.7~6.9 mmol/L的人群中，CV与全因死亡风险相关，在糖尿病患者中未见类似的关联。然而，另一项国内研究提示，CV是血糖控制较差（FPG≥7.0 mmol/L）的T2DM患者全因死亡风险的独立影响因素^[21]。本研究发现，SD、CV、ARV和VIM均可增加T2DM患者全因死亡风险。

血糖长期变异性与T2DM死亡关系的确切机制尚不明确，但研究发现，长期血糖波动可以引起超氧化物的和氧化应激的过度产生，这是动脉粥样硬化的关键因素^[23-24]。其次，血糖波动可能造成细胞损伤和内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化^[24]。此外，长期血糖波动较大者低血糖事件发生率较高，低血糖可促进炎症介质的释放、血小板的活化和交感-肾上腺反应，从而导致发生不良血管事件风险增加^[25]。血糖波动还会导致胰腺b细胞凋亡^[26]，这可能会引起血糖控制不佳并加速并发症进展。

亚组分析发现，血糖长期变异性与老年患者和女性患者死亡风险的关联更显著，这与既往研究结果基本一致^{[21-22, 27]}。意大利Verona糖尿病研究显示，CV与全因死亡风险仅在 > 65岁老年T2DM患者中存在关联^[27]。这可能是由于老年人更容易受到氧化应激的影响，从而导致慢性疾病发病和死亡风险增加^[28]。研究表明，更年期女性的性激素水平波动会增加其对胰岛素的敏感性，从而使血糖波动水平升高^[29]，这可能是女性患者死亡风险相对更高的原因。

本研究基于前瞻性研究设计，随访时间较长，采用多指标反映血糖长期变异性，并通过多因素调整、亚组分析和敏感性分析确保与验证结果的稳定，一定程度上控制反向因果关系的影响。本研究存在局限性。首先，由于研究排除了FPG随访记录 < 3次以及协变量信息缺失的调查对象，可能存在选择偏倚；其次，FPG数据源于患者年度体检，不同检测机构采用的仪器和试剂难免存在差异，但为保证检测质量，各机构均需通过当地临检中心的质量控制考核；此外，糖化血红蛋白是评价T2DM患者血糖控制效果的金标准，优于FPG，但该指标未纳入患者年度体检范畴，故未能分析其长期变异性与患者死亡风险的关联；最后，虽已调整多个混杂变量，但尚不能排除其他混杂因素对研究结果的影响。

综上所述，不同FPG长期变异性指标均与T2DM患者死亡风险呈正相关，这提示在T2DM患者的治疗和管理中，不仅要强调平均血糖控制达标，同时要避免血糖波动过大带来的不利影响。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  陈一佳：数据整理、统计学分析、论文撰写；覃玉、俞浩、朱政、陆艳、程亭亭、张宁、顾淑君：采集数据、论文修改；沈冲、周金意、武鸣、苏健：研究设计、获取研究经费、实施研究