儿童型复发性呼吸道乳头状瘤病（juvenile- onset recurrent respiratory papillomatosis，JoRRP）是一种由HPV感染引起的呼吸道良性肿瘤^[1]，儿童通常被认为通过宫内传播途径或经过产道时感染HPV而患病^[2]。JoRRP相对罕见，世界范围内JoRRP发病率在0.02/10万~2.80/10万之间^[3]。JoRRP具有反复发作的特点，患者从发病到痊愈通常需要经历超过十次甚至百次手术，因此承担着巨大的精神压力和经济负担^[4]。

HPV6和HPV11感染是该病的主要原因，引起了超过80%的JoRRP^[5]，国际报道的其他型别如HPV16、18、13、39和56等在部分JoRRP患者中也有检出^[6-7]，但是占比较小。HPV感染型别影响疾病的发生发展过程，不同型别HPV感染患者在发病年龄、手术次数、病变累及范围等方面存在一定差异^[8]。各个国家所报道的JoRRP患者HPV感染率及型别分布特征变异较大^{[5, 7, 9]}。本研究对我国JoRRP患者HPV感染率及型别分布特征相关文献进行Meta分析，为进一步研究我国JoRRP患者的综合防控管理措施提供科学参考。

资料与方法

本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目的原则开展。

1. 文献检索：使用计算机系统检索截至2022年10月1日公开发表的中、英文复发性呼吸道乳头状瘤病相关文献。中文文献检索中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库，英文文献检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库。中文检索词为呼吸道乳头状瘤、喉乳头状瘤、人乳头瘤病毒、HPV；英文检索主题词为recurrent respiratory papillomatosis、laryngeal papillomatosis，并组合相应的自由词，同时将发表所在地区机构限定为中国。此外，对纳入文献的参考文献进行人工逐一排查，用于补充计算机检索结果。

2. 文献筛选：由2名研究人员根据纳入排除标准独立筛选文献，对筛选结果不一致处进行讨论核查，必要时咨询第三名研究人员进行决断，直到达成一致。

（1）纳入标准：①研究对象为经过病理确诊的中国JoRRP患者，JoRRP患者定义为初次发病年龄≤18岁的人群；②应用PCR或杂交捕获法进行HPV核酸检测；③检测型别至少包括HPV6和HPV11；④相同作者应用相同来源的病例资料，选用样本数最大的文献；⑤重复报道的相同研究纳入最新发表的文献。

（2）排除标准：①纳入的JoRRP患者人数 < 10名；②文献类型为国外译文、会议摘要、综述、述评、指南、病例报告、学位论文。

3. 数据提取与研究质量评价：由2名研究人员按照预先制定的文献信息摘录表格独立进行数据提取，摘取的信息包括研究基本信息（作者、发表年份、地区等）和研究内容重要信息（样本量、患者年龄、HPV总感染人数、不同型别HPV感染人数、HPV检测方法、检测标本来源等）。

由2名研究人员采用JBI评价工具独立对纳入文献进行质量评价，具体方法参见文献[10-11]，该工具包含9个条目：①抽样框架是否代表目标人群？②是否采取恰当的方法抽取研究对象？③样本量是否足够？④是否详细描述了研究对象和研究场所？⑤进行资料分析的研究对象是否有足够的覆盖率？⑥是否采用有效的方法确诊疾病或健康问题？⑦是否采用标准、可信的方法对所有研究对象的健康问题进行测量？⑧资料分析方法是否恰当？⑨应答率是否足够？若应答率低，是否采取恰当的处理方法？分别以“是”“否”“不清楚”“不适用”进行作答，其中，样本量是否足够根据国际推荐的患病率研究最小样本量计算值进行判断^[12]。将回答“是”的比例作为划分研究质量的依据，比例≥70%认为是高质量研究，比例在40%~69%之间认为是中等质量研究，比例≤39%认为是低质量研究^[13]。

4. 统计学分析：采用R 4.1.3软件进行统计学分析。将感染率及其95%CI作为效应量。考虑到存在感染率为100%的研究，因此对率进行双反正弦转换后计算合并效应值，并绘制森林图^[14]。使用Q（双侧检验，检验水准α=0.1）和I²统计量评估各研究间异质性^[15]。如果I² > 50%表明异质性较大，采用随机效应模型计算合并效应值，反之则采用固定效应模型。按照文献发表时间（2015年及之前、2015年之后）、样本量（≤50名、> 50名）、检测标本来源（新鲜瘤体、石蜡包块）等因素分层进行亚组分析，以探索异质性来源。采用Egger法和Begg法检验发表偏倚，并绘制漏斗图。通过将每一项研究分别排除后重新计算合并效应值进行敏感性分析，以评估结果的稳健性。除非特殊说明，均为双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 文献检索及筛选：共计检索到文献686篇（中文文献581篇，英文文献105篇）。排除重复文献后剩余484篇。通过阅读题目和摘要排除417篇。通过全文阅读剩余67篇，最终纳入19篇，其中中文文献18篇，英文文献1篇。见图 1。

2. 纳入文献的基本特征：共纳入19项符合标准的研究，其中16项报告了HPV感染率，包括1 528名患者；11项报告了HPV6感染率和HPV11感染率，包括611名患者。研究均采用基于PCR的方法进行HPV核酸检测，其中有14项应用了新鲜瘤体标本，5项应用了石蜡包块标本。研究均以医院为基础的单中心研究，发表于2000- 2015年的12项，2015年之后的7项。纳入研究的样本量普遍较小，样本量前三位的研究分别纳入了613、240、130名患者，其他研究的样本量均 < 100名，超过一半（10项）研究的样本量 < 50名。研究均被评为中等质量，纳入文献的基本特征见表 1。

3. JoRRP患者HPV感染率及型别分布：随机效应模型分析结果显示，中国JoRRP患者HPV感染率为92.0%（95%CI：86.0%~96.6%，I²=87%），HPV6感染率为42.4%（95%CI：34.9%~50.1%，I²=61%），HPV11感染率为72.3%（95%CI：59.0%~83.9%，I²=87%）。各项研究的效应值及合并结果见图 2。亚组分析显示HPV、HPV6和HPV11感染率在各组间差异无统计学意义（P > 0.05），提示文章发表时间、样本量、标本来源、HPV检测型别等因素对合并结果无显著影响（图 3）。HPV16、18、31、33、52和58等型别感染率报告数相对不足，难以计算合并效应值，因此只进行描述性汇总：2项研究报告了JoRRP患者的HPV16、HPV33感染率，结果均为0；2项研究报告了HPV18感染率，结果分别为7.3%和0；1项研究报告了HPV31、HPV52、HPV58感染率，结果均为0；总体来看，JoRRP患者中HPV16、18、31、33、52和58等型别感染罕见。

4. 发表偏倚与敏感性分析：发表偏倚分析显示，HPV、HPV6和HPV11感染率研究的漏斗图呈对称分布（图 4），Egger检验P值分别为0.236、0.086和0.147，Begg检验P值分别为0.752、0.755和0.435，表明合并效应值无发表偏倚。敏感性分析显示没有一项单独的研究对合并效应值及异质性产生显著影响，表明本研究结果具有一定的稳健性。

讨论

不同国家所报道的JoRRP患者HPV感染特点变异较大。荷兰的一项队列研究显示，JoRRP患者HPV6感染率为19.0%、HPV11感染率为30.8%^[5]，巴西的一项研究显示JoRRP患者HPV6感染率为53%，HPV11感染率为46%^[35]，美国、日本、非洲地区报告的感染率之间也相差较大^{[7, 36-37]}。本研究中我国JoRRP患者HPV6感染率与其他国家报告的范围相近，然而HPV11感染率高于国外报告水平。这提示我国JoRRP患者可能具有与其他国家患者不同的HPV感染特点，造成这种差异的可能因素包括种族、经济发展状况和生活方式等。

HPV感染特点与疾病的进程和转归具有一定关联，研究显示HPV11阳性的JoRRP患者相较只感染HPV6阳性的患者往往病情更重，而感染HPV16、HPV18的患者通常具有更高的恶性转化风险^{[5, 8]}。此外，随着疾病的发展，JoRRP患者的HPV感染率及型别分布特征可能发生改变，但是目前针对该问题的研究结论尚不一致^{[16, 26, 38-39]}。本研究受限于原始研究的报告内容，无法明确留取乳头瘤标本时患者所处的病程阶段，因此无法进一步分析患者HPV感染情况随病程发展的变化。一项对我国120名JoRRP患者随访5~20年的研究显示，患者初次手术的平均年龄为4.4岁，约在9岁时出现治愈高峰^[40]。本研究纳入的JoRRP患者大部分 < 5岁，因此本文报告的合并效应值一定程度上反映了JoRRP患者发病早期阶段的HPV感染率和型别分布特征。总体来看，对JoRRP患者HPV感染特点及其随病程发展变化的探讨，将对辅助治疗应用、病情监护、治疗随访等方面具有一定指导意义。

近年来，随着HPV疫苗在全球范围内的推广应用，其在降低JoRRP疾病负担方面的证据不断涌现：美国和澳大利亚在引入四价HPV疫苗5~10年后，全国JoRRP发病率显著下降^[41-42]，此外，研究显示JoRRP患者在接种四价HPV疫苗后，平均每月手术次数显著减少^[43]。我国现阶段正处于HPV疫苗推广应用时期，除了预防宫颈病变以外，HPV疫苗对包括JoRRP在内的非宫颈病变的作用日益受到关注，因此探讨我国JoRRP患者的HPV型别分布特征，将有利于全方位评价我国HPV疫苗的健康效应与卫生经济学效益，进而为持续扩大接种范围与优化接种策略提供证据支持。

我国关于JoRRP患者HPV感染率及型别分布特征的研究特点：第一，均为以医院为基础的研究，纳入医院几年内累积的病例作为研究对象，但是样本量普遍较小，这可能是由于该病罕见、总体病例基数少造成的；第二，我国现有的研究基本都集中在HPV6和HPV11两种型别，对其他型别感染率的研究很少，这不利于对该疾病发病及进展过程的全面了解；第三，除儿童之外，成年人也会患该病，即成年人型复发性呼吸道乳头状瘤病。成年患者的HPV感染率和型别分布与儿童存在差异，然而我国关于成年患者的研究数量很少，且质量普遍较低。

本研究存在局限性。首先，本研究只纳入应用PCR法或杂交捕获法进行HPV核酸检测的研究，这是因为PCR法和杂交捕获法是国际上公认的具有高灵敏度、结果可重复性好的检测方法，从而保证了本研究结果的准确性^[44-46]。其次，检测方法包含的HPV型别会直接影响HPV的检出率，考虑到JoRRP患者以感染HPV6和HPV11为主，在纳入标准中限定检测方法必须覆盖HPV6和HPV11，而未对其他型别作限制，这可能对HPV感染率的估计值产生一定影响。为此，在评估HPV感染率时，本研究分为“检测型别只包含HPV6和HPV11”和“检测型别包含HPV6、HPV11及其他型别”两组，结果显示两组间HPV感染率的差异无统计学意义，这表明是否包括其他型别对JoRRP患者HPV感染率的估计值影响较小。最后，本研究结果存在较大异质性，为探索异质性来源，按照发表年限、样本量、标本来源等因素进行亚组分析，结果表明HPV感染率在各亚组间的差异无统计学意义，同时敏感性分析结果显示，没有一项单独的研究对合并效应值及异质性产生显著影响，这提示本研究结果具有一定的稳健性。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  敦畅畅：酝酿和设计实验、实施研究、数据采集与统计分析、论文撰写与修改；李雨桐：实施研究、数据采集、论文修改；赵雪莲：论文审阅；赵方辉：酝酿和设计实验、论文审阅