流感是由流感病毒引起的一种传染性强、传播速度快的急性呼吸道传染病^[1]。因其病毒变异的复杂性和不可确定性，对人类健康造成巨大危害。据估计，在世界范围内，每年因流感导致约300万~500万例重症流感患者和超过25万例死亡^[1]。有研究发现，以A（H3N2）毒株为主的流感流行总伴随着较高的总体发病率和死亡率^[2]。A（H3N2）流感病毒是由H2N2流感病毒和禽流感病毒H3重配变异而来^[3-4]。A（H3N2）流感于1968年在中国香港地区暴发，随后A（H3N2）流感病毒在基因和抗原上经历了多次演变，导致多次季节性高水平流行^[3-4]。A（H3N2）流感病毒的快速变异也为WHO每年推荐流感疫苗株增加了难度^[4-5]。因此，探索A（H3N2）流感的流行特征及时空分布规律具有重要意义。基于流感监测数据，以A（H3N2）流感检测阳性率为指标探索该亚型流感在临床流感样病例这一症状群体中的时空分布特征，为流感疫情的科学防控提供参考。

资料与方法

1. 资料来源：2014年3月31日至2019年3月31日的A（H3N2）流感监测数据来源于中国流感监测信息系统。中国流感监测网络覆盖我国31个省（自治区、直辖市）及新疆生产建设兵团的所有地市级和部分县级医院和CDC，由554家国家级流感监测哨点医院和410家流感监测网络实验室组成^[6]。南方省份为上海市、江苏省、浙江省、安徽省、福建省、江西省、湖北省、湖南省、广东省、广西壮族自治区、海南省、重庆市、四川省、贵州省和云南省，其余16个省份及新疆生产建设兵团为北方省份^[7]。

2. 研究内容：

（1）采样要求：抽样标准和采样对象均由培训合格的从事流感监测的医务人员决定，流感监测网络实验室对哨点医院采集运送的流感样病例标本进行核酸检测和病毒分离^[7]。流感样病例标本采集种类包括咽拭子、鼻拭子和鼻咽拭子。流感监测网络实验室收到哨点医院采集的标本后，在3个工作日内采用核酸检测方法进行病毒亚型或系的鉴定，报送至省级流感参比中心和国家流感中心复核^[8-9]。对原始检测和复核检测的核酸检测与病毒分离结果综合判断亚型。

（2）监测内容：监测年度的起始周和终止周分别为每年第14周和下一年的第13周^[7]。每家哨点医院采集流感样病例标本的数量要求：①2014- 2017监测年度：南方省份为5~15份/周；北方省份4-9月为5~15份/月，10月至次年3月为10~15份/周^[8]。②2017-2019监测年度：南方省份为10~40份/周（平均每年20份/周）；北方省份4-9月为20份/月，10月至次年3月平均20份/周^[9]。

3. 统计学分析：使用Excel 2017和SPSS 24.0软件分析A（H3N2）流感检测阳性率的时间和地区分布特征。使用ArcGIS 10.7软件进行空间自相关分析，使用SaTScan 10.1软件进行时空扫描分析^[14]。双侧检验，检验水准α=0.05。

（1）数据预处理：以标本采集日期为准。A（H3N2）流感检测阳性率=A（H3N2）流感检测阳性数÷流感样病例检测数×100%。在31个省份的空间分布分析时，依据5年各省份检测阳性率的最大值和最小值范围，界值使用自然间断点分级法就近取整分为五段（0.00%~、4.00%~、7.00%~、11.00%~ 和14.00%~17.00%）。空间自相关分析和时空聚集性分析时，将新疆生产建设兵团与新疆维吾尔自治区的数据合并^[10]。

（2）空间自相关分析：空间自相关分为全局空间自相关和局部空间自相关，常用统计量为Moran′s I指数，反映某一变量值与全域或相邻区域该变量值的相关程度^[11-12]。Moran′s I取值范围为-1~1^[13-14]，绝对值越接近1，相关性越大。当Moran′s I > 0且P≤0.05时，表示空间正相关（聚集分布）；Moran′s I < 0且P≤0.05时，表示空间负相关（离散分布）；Moran′s I=0，表示空间不相关（随机分布）；P > 0.05，表示在0.05的检验水准下，尚不能拒绝“变量在空间上呈随机分布”的假设^[12-14]。4种聚集区（高-高聚集、高-低聚集、低-高聚集和低-低聚集）分别反映某地区的某变量值与周围地区该变量值的大小关系。空间关系概念化选择反距离模型，聚集性分析空间权重设置标准化^[13]。

（3）时空聚集性分析：采用SaTScan 10.1软件以省为空间尺度、以月为时间尺度对2014-2019监测年度A（H3N2）流感阳性数、各省份地理经纬度和流感样病例标本检测数进行时空聚集性扫描^[14]。最大扫描窗口设置为流感样病例标本检测总数的50%，最大时间聚集尺度设置为研究总时长的50%^[15]，步长设置为1个月^[14]。选用Possion分布模型，统计量为对数似然比（log likelihood ratio，LLR）^[1]。当P≤0.05，表示该区域存在聚集^[14]。首先被扫描探测到且LLR最大的地区为一类聚集区，其次是二类、三类等聚集区^[14]。

结果

1. A（H3N2）流感监测情况：2014年3月31日至2019年3月31日共检测2 603 209例流感样病例标本，A（H3N2）流感检测阳性率为5.96%（155 259/2 603 209）。2014-2015监测年度和2016-2017监测年度呈较高流行水平。见表 1。

不同监测年度的差异性检验结果显示，南、北方省份的A（H3N2）流感检测阳性率差异有统计学意义（均P < 0.05），其中，2014-2015和2016-2017监测年度，北方省份的检测阳性率高于南方省份；2015-2016、2017-2018和2018-2019监测年度，南方省份的检测阳性率高于北方省份。见表 2。

2. A（H3N2）流感的时间分布：A（H3N2）流感在南、北方省份均呈周期性流行，北方省份通常在冬季（11月至次年2月）流行，南方省份通常在夏季（6-9月）或冬季（11月至次年2月）流行（图 1）。

北方省份，流行峰值的波动范围为8.70%~31.57%。2014-2015监测年度检测阳性率峰值最高，为31.57%（9 375/29 696），其次2016-2017监测年度阳性率峰值为21.34%（5 022/23 529）。2015- 2016和2017-2018监测年度阳性率大幅降低，均 < 9.00%。与往年流行峰值出现在12月或1月相比，2018-2019监测年度A（H3N2）流感的流行峰值出现较晚，检测阳性率从12月逐渐升高，但基于现有研究数据尚无法确定峰值出现的具体时间（图 1）。

南方省份，2014-2015监测年度A（H3N2）流感出现夏季和冬季两个流行季，且夏季阳性率峰值（20.14%，5 304/26 341）明显大于冬季（8.85%，2 493/28 173）。2015-2016和2017-2018监测年度流行季均出现在夏季6-9月，阳性率峰值分别为21.86%（5 820/26 628）和24.09%（6 802/28 238）。2016- 2017和2018-2019监测年度流行季均出现在冬季（11月至次年2月），前者峰值为20.91%（5 926/28 341），后者峰值基于现有研究数据尚无法确定（图 1）。

3. A（H3N2）流感的空间分析：

（1）空间分布：在2014-2019年的5个监测年度中，各省份的检测阳性率差别较大，最小值和最大值分别为0.50%和16.31%。①北方省份：2014- 2015年检测阳性率 > 11.00%的省份有北京市（16.31%，2 033/12 466）、天津市（13.33%，868/6 511）、河南省（12.96%，1 894/14 616）、山西省（12.22%，1 293/10 579）和河北省（12.00%，1 730/14 417），> 7.00%的省份占15/16。2016-2017年检测阳性率 > 11.00%的省份有天津市（13.15%，902/6 861）、河南省（12.40%，1 982/15 978）、陕西省（11.34%，1 416/12 486）和甘肃省（11.22%，1 440/12 836），> 7.00%的省份占11/16。在2015-2016年、2017-2018年和2018-2019年，北方省份检测阳性率均≤7.00%。②南方省份：2014-2018年检测阳性率 > 7.00%的省份分别有9、5、9和2个。上海市的检测阳性率均 > 11.00%，分别是12.46%（2 473/19 852）、12.85%（2 570/19 995）、16.26%（3 236/19 897）和13.08%（2 758/21 087）。浙江省的检测阳性率均 > 7.00%，分别是8.84%（1 678/18 974）、11.08%（2 184/19 714）、13.43%（2 593/19 303）和10.89%（2 187/20 082）。2014-2015年重庆市检测阳性率 > 11.00%，为12.20%（741/6 074）。2018-2019年，南方省份的检测阳性率均≤7.00%。

（2）全局空间自相关分析：2014-2015年和2016-2017年，检测阳性率差异有统计学意义（均P < 0.05），有空间相关性，Moran′s I值均 > 0，呈聚集分布。2015-2016年、2017-2018年和2018-2019年，检测阳性率的差异无统计学意义（均P > 0.05），无空间相关性（表 3）。

（3）局部空间自相关聚集性分析：在全局空间自相关分析的基础上，局部空间自相关聚集性分析结果显示，2014-2015年，高-高聚集区分布在北京市、天津市、河北省、山东省、山西省、河南省、陕西省和宁夏回族自治区；2016-2017年，高-高聚集区分布在山西省、山东省、河南省、安徽省和上海市。高-低聚集区为新疆维吾尔自治区。

4. A（H3N2）流感的时空扫描分析：2014年3月31日至2019年3月31日A（H3N2）流感的时空聚集性扫描分析结果显示，共探测到1个时空聚集区，包括山东省、天津市、河北省、河南省、北京市、山西省、安徽省、江苏省、内蒙古自治区、湖北省、上海市、浙江省和陕西省（RR=3.59，LLR=9 875.74，P < 0.001），聚集时间为2016年11月至2017年2月，聚集半径为776.84 km。

讨论

近年来，A（H3N2）流感病毒成为一些国家和地区季节性流感流行的主要亚型^{[13, 16-17]}，但其流行规律具有不确定性。本研究对中国流感监测信息系统经病原学检测确定的A（H3N2）流感进行时空分析，进一步探索A（H3N2）流感在全国监测点中的流行特征，为防控流感疫情提供参考。

本研究发现，相比于其他年份，2014-2015年和2016-2017年A（H3N2）流感的流行程度较高，这与其呈现的空间分布结果一致。在2014- 2015年，我国流行的绝大部分A（H3N2）流感病毒与WHO推荐的疫苗组分A/TX/50/12匹配性不好，这可能是该监测年度流行广泛且峰值高的原因之一^[18]。2016-2017年A（H3N2）流感病毒抗原表位的不断变化，可能导致了A/Hong Kong/4 801/2014疫苗的保护率降低，进而造成了A（H3N2）流感的流行^[19]。这两个监测年度均呈现北方省份A（H3N2）流感检测阳性率高于南方省份的现象。

时间分布上，A（H3N2）流感流行水平有明显的季节性^[17]，北方省份A（H3N2）流感通常在冬季流行，南方省份通常在夏季或冬季流行，这与以往包含所有亚型的流感季节性的研究结果基本一致^[10]。2014-2018年南方省份A（H3N2）流感检测阳性率峰值比较稳定，而北方省份峰值变化较大。这可能与南、北方省份的气温、湿度、地理环境、纬度等不同有关^[10]，有待进一步验证。南方省份A（H3N2）流感流行季出现的时间不确定性较大，而北方省份流行峰值波动性较大，需有针对性地加强关注。

空间分布上，2014-2015年和2016-2017年大部分北方省份的A（H3N2）流感检测阳性率均 > 7.00%。相比于其他南方省份，2014-2018年的上海市和浙江省A（H3N2）流感检测阳性率较高，需重点关注。与2014-2015年相比，2016-2017年高-高聚集区数量相对减少，聚集区范围缩小，空间上有向南移动的趋势。时空聚集地区主要分布在我国东部沿海地区和长江中下游地区，聚集时间长达4个月。我国东部沿海地区交通便利和人口密集可能是影响因素之一^[20]。据报道，温带地区寒冷干燥和热带地区潮湿多雨的环境因素与流感流行关系密切^[21]。不同监测点监测质量的差异也可能是影响因素之一。例如，受病毒流行水平、采样对象选择、标本采集技术、标本保存质量和实验室病毒分离技术水平诸多因素的影响，不同监测点早期的病毒分离率可能不同。因此，持续加强流感监测的质量控制是必要的。另外，2014-2017年和2017- 2019年的流感样病例标本由哨点医院执行不同的全国流感监测方案，这对不同监测年度的A（H3N2）流感检测阳性率的对比分析可能有一定影响。

综上所述，A（H3N2）流感存在明显的季节性和时空聚集性。在经历2020-2022年近两年流感低水平流行后，2022-2023年流感聚集性疫情明显增多^[22]，应继续加强流感监测，及时关注流感活动水平和趋势，密切监测流感病毒变异情况，科学精准防控流感疫情。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  韩雅俊：论文撰写，数据分析；杨静、曾晓旭、杨佳璎：数据整理/分析，论文修改；何广学、王大燕、陈涛：研究指导、论文修改