流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病，主要通过呼吸道飞沫传播，其潜伏期短、传染性强、传播迅速^[1]。近100年来，全球范围内共发生了4次流感大流行，造成大量人员死亡，给人类社会造成巨大经济损失和健康危害^[2]。近年来，国内外开展了气温、相对湿度、降雨量和日照时长等气象因素与流感发病的相关性研究，表明气象因素与流感的发生和传播密不可分^[3-8]，气象因素可影响流感病毒在环境中的存活时间、人体免疫力和人群生活行为方式等方面，进而影响流感的传播流行^[9]。本研究采用面板数据模型方法突破变量间的多重共线性问题，在排除主要社会因素影响情况下，对我国北方城市气象因素与流感发病的关联及其滞后作用进行定量评价，探索北方不同区域间气象因素对流感发病影响的差异，为基于气象因素的流感早期预警研究与应用实践提供参考依据。

资料与方法

1. 资料来源：2008-2020年流感月度报告发病数据来自中国疾病预防控制信息系统；同期月度气象数据来自中国统计年鉴。研究以秦岭-淮河作为我国南北方地区的分界线，选择15个城市作为研究城市，包括西安市、兰州市、西宁市、银川市和乌鲁木齐市（西北5市）、北京市、天津市、石家庄市、太原市、呼和浩特市、济南市和郑州市（华北7市）、沈阳市、长春市和哈尔滨市（东北3市）。

2. 统计学分析：采用Excel、R 4.2.0和Stata 12.0软件对资料进行统计学分析和图形绘制。双侧检验，检验水准α=0.05。采用面板数据回归模型定量评估气象因素对流感发病的影响，研究中气象因素包括月均气温（℃）、月均相对湿度（%）、月累计降雨量（mm）和月累计日照时长（h）。面板数据指一组个体多个时期的观测数据，由时间序列数据和横断面数据相结合而成，包含个体、时期、变量的三维数据，能够检测单纯的时间序列和横断面数据不能检测到的效应。本研究数据包括我国北方15个城市13年共156个月的发病率数据及气象数据2个维度，是典型的面板数据。以当月的前1个月流感报告发病率的对数作为自回归项^[10]，来控制相邻2个月流感发病之间的关联对评估结果的影响，同时引入人口密度（人/km²）这一主要变量作为协变量来控制社会因素的影响。根据既往研究发现，气象因素与流感传播流行关联的滞后期范围通常为0~2个月，采用Spearman相关分析方法探索不同滞后期气象变量与流感的相关性，结合不同滞后期气象变量与流感报告发病率单因素面板回归结果，分析确定最佳滞后期月数。将处于最佳滞后期月数的各研究变量纳入到多因素面板回归。采用Hausman检验或修正后的Hausman检验用于确定选择固定效应模型或者随机效应模型^[11]。采用Chow检验分析不同地区气象因素对流感发病影响的差异^[12]，即在满足模型设定和假设条件时，通过在回归模型中引入气象变量与地区分组变量的交乘项，以确定某气象变量的系数是否存在组间差异。不同地区仅月累计日照时长与月流感报告发病率的最佳滞后期相同（均为1个月），Chow检验仅分析日照时长对流感发病的影响。模型公式：

式中，y_it为第i个体（城市），第t个月的流感发病率；log(y_{it - 1}) 为自回归项；x_itk = x_it1 + x_it2 + x_it3 + x_it4表示4个自变量，即气温、相对湿度、降雨量及日照时长；β为待估计的参数，即回归系数；month 为控制长期趋势的指标变量，month=1，2，3，…，156；density为人口密度，用来控制社会因素的影响；block*x'_it即气象变量与地区分组变量的交乘项，用于分析不同地区日照时长对流感发病影响的差异；v_it为随机误差项。

3. 资料处理：气象资料缺失值比例约4%，通过对不同填补方法的稳健分析比较，确定利用缺失值当月的前1个月及后1个月的均数填入法进行处理。流感月报告发病率资料呈明显的正偏态分布，在分析前将其进行自然对数转换，对于某些城市某月份未报告流感发病的情形，用缺失值当月的前1个月及后1个月的均数填入。发病率变化百分比（MCP）应用面板回归定量评估气象因素对流感发病的影响时，对因变量（发病率）作自然对数转换，在解释回归结果时，用MCP进行解释。公式：

式中，y₂即自变量变化后的流感发病率；y₁即自变量变化前的流感发病率；x₁ + Δx即自变量变化一定量单位，其中Δx = 1，即自变量变化一个单位；ln(x) 即自然对数函数；β即回归系数。

结果

1. 基本情况：东北3市流感月报告发病率M为0.282 0/10万，低于华北7市（0.331 8/10万）和西北5市（0.462 2/10万）；华北7市月均气温的M为14.7 ℃，高于东北3市（8.9 ℃）和西北5市（11.3 ℃）；西北5市月累计日照时长的M为208.3 h，高于东北3市（204.9 h）和华北7市（193.6 h）。见表 1。北方城市的流感发病具有明显的冬、春季高发特征，与月均气温、月均相对湿度、月累计降雨量以及月累计日照时长变化呈一定相反趋势，且可能存在不同的时间滞后影响关系。见图 1。

2. 流感发病与气象因素的最佳滞后期月数分析：综合流感月报告发病率与气象因素各滞后变量的Spearman相关分析及单因素面板回归结果发现，月均气温、月均相对湿度、月累计降雨量及月累计日照时长的各滞后变量的相关分析及单因素面板回归分析结果均有统计学意义，确定相关系数最大的滞后月数作为最佳滞后期月数。东北3市、华北7市和西北5市的月均气温、月均相对湿度、月累计降雨量和月累计日照时长与流感月报告发病率的最佳滞后期月数分别为1、2、2和1个月，0、1、1和1个月及1、1、1和1个月。见表 2。

3. 流感发病与气象因素关联关系的定量分析：将各气象因素的最佳滞后期月数纳入多因素面板回归分析模型，东北3市的校正Hausman检验和随机效应模型分析结果显示，当月的前1个月的月均气温每下降5 ℃，MCP为11.35%；相比于当月，前2个月的月均相对湿度每下降10%，MCP为15.84%；当月的前1个月的累计日照时长每减少10 h，MCP为4.19%；月累计降雨量滞后2个月对流感发病的影响无统计学意义（χ²=0.79，P=0.992）。华北7市的Hausman检验提示随机效应模型分析结果表明，当月的月均气温每下降5 ℃，MCP为34.04%；当月的前1个月的月均相对湿度每下降10%，MCP为14.80%；月累计降雨量和月累计日照时长滞后1个月对流感发病的影响无统计学意义（χ²=0.54，P=0.970）。西北5市的Hausman检验提示选用随机效应模型分析结果表明，当月的前1个月的月均气温每下降5 ℃，MCP为25.04%；当月的前1个月的累计降雨量每减少10 mm，MCP为4.50%；当月的前1个月的累计日照时长每减少10 h，MCP为5.97%；相对湿度滞后1个月对流感发病的影响无统计学意义（χ²=4.10，P=0.393）（表 3）。引入月累计日照时长与地区分组变量交乘项进一步在模型中进行Chow检验分析，结果显示，东北3市和西北5市的月累计日照时长对流感发病影响的差异有统计学意义（t=-4.24，P=0.001），西北5市高于东北3市。

讨论

流感作为常见的急性呼吸道传染病，在不同纬度具有不同的流行规律，即使在同一纬度，不同的地区间，其流行规律也存在一定差异，与气象因素存在一定关联。本研究探索我国东北3市、华北7市和西北5市的气象因素对流感发病的关联及地区间差异，可为进一步探索基于气象因素的流感早期预警预测提供科学依据。研究采用的面板模型分析方法相对于传统的横截面或者时间序列分析方法，能够增加自由度，减少变量间多重共线性，提高估计效率^[13-14]，对于发病情况不同的多个地区的连续监测数据，在分析影响因素时具有良好的适用性及合理性^[15-17]。本研究的15个北方城市处于北温带，具有年度单一冬、春季流行高峰特征，相比于其他研究，分析流感与气象因素之间的滞后性、控制人口密度的主要社会因素影响，能够较为精准地定量评估流感发病与气象因素之间的关联，阐明北方不同地域气象因素对流感发病影响的差异。

本研究结果提供了气温、相对湿度、降雨量及日照时长与流感发病之间关联性的证据，除西北5市的月均相对湿度对流感发病的影响无统计学意义外，其余地区的月均气温、月均相对湿度对流感发病的影响均有统计学意义，呈现负关联，是影响人群流感发病水平较敏感的气象因素，与之前的相关研究结果一致^{[3, 18-20]}。温度可通过影响病毒的存活时间、宿主的敏感性来对疾病的发生及传播产生影响。流感病毒在0~4 ℃可存活数周，在-70 ℃可存活数年^[21]。本研究聚焦于研究气温等对东北3市、华北7市及西北5市流感发病影响的差异，相比于栾桂杰和周脉耕^[22]的研究，更加精细化，结论更精确，结果表明月均气温对华北7市流感发病影响的最佳滞后期为当月，有较强的直接影响。低温的滞后期一般较长，高温的滞后期一般较短，其可通过影响病毒的存活时间来维持这种滞后作用^[23]，华北7市的温度在北方地区处于较高水平，显示出较强的直接影响效应。部分热带及亚热带的研究发现湿度与流感发病无关联或正相关，但多数温带地区的研究发现流感活动水平升高与低湿有关，可能与研究地点的地理位置、气候等有关^[9]。相关实验也证明，干燥的条件有利于流感病毒通过气溶胶传播，如在20 ℃的气温下，较低的相对湿度（20%~35%）比较高的相对湿度（50%~80%）流感的传播效率更高^[24]。本研究发现，相对湿度与流感发病为负关联，对东北3市流感发病有较强的滞后作用，与王莹婧等^[18]研究相比，本研究也发现了类似的地区差异，不同的是多了对滞后效应的描述，对湿度影响作用的分析更全面。东北3市寒冷高湿的气候除了影响病毒的存活外，更多的是对人群行为改变，如室内及聚集活动的增加以及人群免疫力等产生影响，导致东北3市相对湿度显示出较强的滞后作用。

一定量的降雨能降低流感的传播风险，过多的降雨也会加剧拥挤和室内住宿以及湿度的增加造成的空气流通下降，从而导致流感的发病增加。西北地区深居内陆，远离海洋，四周山脉的阻挡导致海洋气流不易到达，具有典型的温带大陆性气候特点，即气候干燥、降水量少。研究发现月累计降雨量与流感发病呈负关联，且仅对西北5市流感发病的影响有统计学意义。多数在雨量丰沛、干湿季分明的热带/亚热带地区开展的研究认为降雨量与流感发病呈正相关^[25]。考虑到降雨量在模型中的贡献度及多数研究结果的提示，本研究支持降雨量在温带地区可能不是流感活动的强协变量这一观点。日照可通过太阳光中的紫外线辐射杀灭病毒、促进人体维生素D的生成来影响流感的发生，研究结果发现，流感发病与日照时长呈现负关联，与国内外研究的结论一致^{[18, 26]}。相比于同类型的其他研究，本研究进一步发现了日照时长对北方不同地域流感发病影响的差异，即相比于北方其他地区，西北5市常年较高的日照时长对流感的发病有更强的影响。

本研究存在局限性。一是流感活动指标为流感报告发病率，来自基于被动监测的中国疾病预防控制信息系统，易受各地流感检测诊断能力和报告质量的影响。2017年以后随着全国流感监测防控有关工作的强化，临床流感快速检测试剂的应用与发展等因素将直接影响流感报告发病水平。二是限于资料的可及性，研究时间尺度为月份，如可细化到以周为单位，则可更精准地分析探索气象因素对流感发病影响的滞后时间以及地区间差异，为基于气象因素的流感早期预警预测提供更好的指导。

综上所述，2008-2020年我国北方15个城市的气温、相对湿度、降雨量及日照时长与流感的发病均为负关联，气温和相对湿度是主要的敏感气象因素。气温对华北7市流感的发病有较强的直接影响作用，相对湿度对东北3市流感的发病有较强的滞后作用，西北5市的日照时长对流感发病的影响高于东北3市。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  邓源：文章撰写、统计分析；郭玉清、耿梦杰、张翠红：数据收集、论文修改指导；黄硕、林帆：数据整理、论文修改指导；任翔、王丽萍：研究设计、论文审阅、经费支持

志谢 感谢中国军事科学院军事医学研究院方立群研究员对论文分析方法的指导，感谢中国疾病预防控制中心传染病管理处张小栋老师对英文摘要的修改