结核病仍然是全球公共卫生问题，据WHO估计2018年全球新发结核病患者约1 000万。主要感染肺部称为肺结核，但也可感染肺外其他部位则称为肺外结核^[1-2]。目前对肺外结核的关注较少^[3]，全球肺外结核占结核病的13.37%~53.00%^[4-8]，其严重性已开始逐步引起临床重视^[9-10]。肺结核和肺外结核可共存^[11-12]，且肺外结核耐药率比单一肺结核高^[2]，诊治和疗效评价困难。本研究对肺外结核的定义、全球流行特征、不同类型的相互关系、风险增加因素、相关建议进行综述，为肺外结核防治工作提供参考。

一、肺外结核定义

肺外结核指结核病变发生在肺以外的器官和部位，按照病变器官及部位命名。如淋巴结（除外胸内淋巴结）、骨、关节、泌尿生殖系统、消化道系统、中枢神经系统等^[13]。

二、全球流行特征

肺外结核比例因地区、社会、人种和经济而不同^[14]，全球各大洲肺外结核构成比差异大，不同类型的发生率差异明显^{[4, 11, 15-17]}。

(一) 国内流行特征

1.地域分布特征：

（1）全国：2011-2017年我国15个省份21家医疗机构参与完成的一项多中心研究结果显示，42 987例（11.93%）肺结核并发肺外结核的患者中，并发率依次为结核性脑膜炎（2.72%）、颈部淋巴结结核（1.93%）、结核性腹膜炎（1.59%）、结核性心包炎（0.94%）、肠结核（0.94%）等^[18]。

（2）北京市：2008-2017年肺外结核6 433例（33.4%），最常见的类型为骨结核（41.1%）和胸膜结核（26.0%）^[4]。

（3）天津市：2015-2017年肺外结核患者共1 190例，占全部结核病的10.39%。肺外结核中，结核性淋巴腺炎最多（25.55%），其次是骨关节结核病（22.52%）和泌尿生殖系统结核病（11.26%）；皮肤结核在肺外结核患者中的比例随着年龄的增加而降低^[19]。2000-2014年天津市监狱系统共登记肺结核2 656例，肺外结核332例，其中骨与关节结核占44.58%；骨与关节结核中最多为脊柱结核（80.41%），其次为骨盆结核（4.05%）；脊柱结核中最多为胸椎结核（44.54%），其次为腰椎结核（43.70%）、颈椎结核（11.76%）。肺外结核总体检出率为129.99/10万，由2000年301.86/10万下降至2014年76.09/10万；骨与关节结核总体检出率为57.95/10万，由2000年的116.10/10万下降至2014年的21.74/10万^[20]。

（4）山东省：2008年1月至2013年6月结核患者中，单纯肺外结核病占11.00%，肺结核合并肺外结核病占13.00%；肺外结核（合并/不合并肺结核）患者的比例由12.57%升至27.68%。1 347例肺外结核病病例中最常见的肺外结核病变部位为胸膜、骨和/或关节、淋巴结^[21]。

（5）浙江省：2005-2009年建德市肺外结核占全部结核病的3.28%~5.22%。肺外结核中以周围淋巴结结核为主（39.6%）且女性居多，依次为结核性心包炎（18.9%）、骨关节结核（17.9%）、泌尿生殖系统结核（9.8%）、肠/腹膜结核（8.9%）、皮肤结核和结核性脑膜炎等其他结核（4.9%）^[22]。

（6）成都市：2013年1月至2015年12月肺外结核患者6 107例，常见感染部位为骨骼（25.5%），其次为淋巴结（21.8%）、胸膜（15.7%）、输尿管（13.9%）、腹膜（13.5%）、脑膜（8.1%）和其他类型（3.5%）^[18]。

2.人群分布特征：男性肺结核患者并发结核性脑膜炎、颈部淋巴结结核、结核性腹膜炎、结核性心包炎、结核性多浆膜炎、腰椎结核、胸椎结核、胸壁结核的并发率分别为2.44%、1.44%、1.41%、0.90%、0.75%、0.67%、0.64%、0.60%，均明显低于女性；除胸椎结核外，结核性心包炎发病率随年龄增长而增高，其他肺外结核的发生率随年龄增长而降低，且发病风险随年龄的增长而降低^[19]；北京胸科医院的研究结果显示，青年、女性、农村居民更易患肺外结核^[2]。王冬梅等^[23]报道成都市肺外结核患者中男性更多见（男女性别比为2.1:1.0），且我国肺外结核主要发生于21~40岁，平均年龄34岁。脑、淋巴结核以及肠、腹膜、肠系膜腺体结核病多发生在青少年（15~25岁）和青壮年（45~55岁），而骨关节结核、泌尿生殖系统结核在肺外结核患者中的比例随着年龄的增长而增加，泌尿生殖系统结核好发于青壮年（25~55岁）^[19]。儿童最常见的肺外结核依次为淋巴结核、结核性脑膜炎、支气管结核^[24]。2010-2015年重庆地区肺结核患儿中单纯肺结核占51.1%，肺结核合并肺外结核占48.9%，其中结核性脑膜炎最多（52.4%），其余依次为腹腔结核（36.4%）、骨关节结核（11.1%）、泌尿系统结核（4.2%）、淋巴结结核（11.3%）、其他肺外结核（8.9%），且农村患儿肺外结核所占比例（53.5%）明显比城市患儿高^[25]。

(二) 国外流行特征

1.地域分布特征：

（1）亚洲：2006-2015年苏丹结核病患者中肺外结核占37%，播散性结核占10%，最常见的感染部位为淋巴结和腹膜^[5]。2010年阿富汗喀布尔肺外结核患者以淋巴结结核最多（37.3%），其次为中枢神经系统结核（20.3%），其后为骨结核、胸膜结核、腹膜结核、皮肤结核、生殖泌尿系统结核、心包结核、粟粒性结核和乳腺结核^[26]。2013年韩国结核病患者中肺外结核占20.4%，最常见的感染部位为胸膜，其次为淋巴结、胃肠道、骨关节、中枢神经系统和生殖泌尿系统，并且有逐渐增加的趋势^[6]；2005-2016年的腹部结核患者中49.6%为腹腔结核、20.1%为腹膜结核、5.0%为腹腔淋巴结结核、16.5%为腹腔内脏结核、8.6%为混合型结核^[27]。2005年5月至2006年9月泰国肺结核合并肺外结核占10%，肺外感染1个部位的最多（29%），> 1个仅占1%^[28]。

（2）美洲：1969-1972年美国62例结核病患者中3/4患有中枢神经系统、骨骼和生殖泌尿系统结核，每种约占25%^[29]；1963-1986年腹膜结核占3.3%，1993-2008年占6.1%^[30]；1993-2006年结核患者中18.7%为肺外结核，包括淋巴结（40.4%）、胸膜（19.8%）、骨和/或关节（11.3%）、生殖泌尿系统（6.5%）、脑膜（5.4%）、腹膜（4.9%）和其他（11.8%），1993-2006年，肺外结核在结核病中的构成比由15.7%升至21.0%^[31]；2017年美国肺外结核患者最常见的感染部位为胸膜、淋巴结和肌肉骨骼，其中肌肉骨骼结核约占所有肺外结核病例的10%，椎体累及是最常见的骨骼结核类型，约占所有肌肉骨骼结核病例的50%^[16]。哥伦比亚2008-2016年最常见的儿童肺外结核患者感染部位为淋巴结（40.6%）、脑膜（21.9%）和眼（18.8%）^[32]。巴西2007-2011年结核病患者中13.37%为肺外结核^[7]，其中泌尿生殖系统结核最多，占肺外结核的27%^[33]。

（3）欧洲：土耳其1996-2000年肺外结核患者中淋巴结结核最多，占56.3%，其中胸内淋巴结占71.5%，颈部淋巴结结核占25.7%和腋窝淋巴结结核占2.8%，胸膜结核占31.1%^[17]；2006-2013年最常见的受累部位为脑膜（23%）和淋巴结（21%），其次为骨骼、粟粒性、腹膜、胃肠道和皮肤^[16]；2007-2017年肺外结核占结核病患者的43.6%，肺结核合并肺外结核占11.7%^[34]；2010-2014年肺外结核占比升高至49.4%，最常见的受累部位为淋巴结（39.4%），其次为胸膜（23.6%）、腹膜（9.9%）和骨骼（7.4%）^[14]；欧盟和欧盟经济区30个成员国2002-2011年共确诊167 652例肺外结核患者（19.3%），比例由2002年的16.4%升至2011年的22.4%^[35]。英格兰和威尔士1999-2006年肺外结核患者所占比例由48%升至53%^[8]。1993-2001年荷兰结核病患者中，肺结核占62%，肺外结核占38%^[36]。1996-2000年德国结核病患者中肺外结核占21.6%^[37]。2007-2012年西班牙结核病患者中肺结核占71.53，肺外结核占28.47%^[38]。2010-2013年加纳年龄≥ 15岁的结核病患者中，21.8%合并肺外结核，最常见感染部位为播散型（32.8%）、胸膜（21%）、脊柱（13%）和中枢神经系统（11%）^[11]。

2.人群分布特征：哥伦比亚佩雷拉市（2000- 2004年）^[39]、土耳其（1994-2000年）^[40]、波黑（2014- 2017年）^[1]的研究均发现，肺外结核更常见于男性。阿富汗一项研究显示118例肺外结核患者的男女性别比为2.03:1.00^[36]。波黑肺外结核发病年龄主要为21~30岁^[1]；1996- 2000年土耳其科贾埃利城肺外结核年龄（22.5±17.1）岁，且常见于青年^[17]。但2007-2012年西班牙的研究发现，各年龄组肺外结核构成比均下降，年龄 < 65岁风险较低^[38]。有资料显示，年龄≥ 45岁骨结核的比例更高^[41]。腹膜结核可发生于任何年龄段，但主要为30~40岁患者^[32]。

1986年美国儿童患者在所有肺外结核中所占比例最高，且随着年龄增长比例下降^[42]。儿童结核最常见类型为肺结核，约占所有结核病的50%，其他肺外结核涉及淋巴结、中枢神经系统、胃肠道、肝胆管、肾和肌肉骨骼系统^[43]。2005-2013年西班牙马德里肺外结核 < 18岁患者占17.7%，其中以淋巴结结核为主^[44]。

三、不同类型肺外结核的相互关系

一项前瞻性研究发现，疑似胸膜结核患者痰培养阳性率达52%，提示肺外结核与肺结核密切相关^[6]。腹部结核可直接发生于腹部，也可由肺结核血液播散而来；肾上腺结核、生殖泌尿系统结核主要经肺结核血行播散；膀胱结核继发于尿道结核，女性生殖器结核可经血行或淋巴播散^[10]；肝胆管结核常继发于肺部或胃肠道结核^[45]。1969-1972年美国对肺外结核患者的研究发现，播散型结核最常累及中枢神经系统^[30]。乳腺结核可通过淋巴、血液和附近的肺、胸膜、肋骨或腋窝淋巴结结核播散所致^[12]。几乎所有的女性生殖系统结核患者输卵管均会被感染^[46]。Figueiredo等^[47]的研究表明2%~20%男性患者经血液播散形成肾、前列腺和附睾结核，并进一步通过输尿管下行波及膀胱和尿道，经输精管侵及生殖器。80%的纵隔淋巴结结核患儿可同时出现肺实质受累，且多发生于隆突下、肺门、主动脉弓下、气管旁下和腋窝，纵隔淋巴结病变的情况及其引起的肺实质损伤有助于肺结核与其他肺部疾病的鉴别诊断^[48]。以上研究结果均提示肺外结核与肺结核、血液循环、淋巴循环或邻近部位的直接播散有关。

四、肺外结核风险增加因素

环境、宿主和细菌学特点均与肺外结核的发生风险相关^[41]，包括免疫受损（艾滋病、白血病、器官移植术后）、糖尿病、儿童、老年人、嗜酒者、社会经济地位低下者、耐受性差者、发展中国家的移民、囚犯和无家可归者，耐多药/广泛耐药结核病也渐成为肺外结核风险增加因素^[10]。

(一) 免疫缺陷

捷克大多数肺外结核发生于免疫缺陷者，最常见的部位包括淋巴结、泌尿生殖系统、皮肤、关节、骨骼和浆液上皮腹膜、胸膜和心包^[49]。土耳其肺结核合并肺外结核更常见于营养不良、社会经济水平低下和与结核病有接触史的儿童^[31]。因此，肺外结核可能是基础免疫受损的标志之一^[50]。

肺外结核高风险与艾滋病等免疫缺陷疾病或长期使用免疫抑制药物有关^[51]，艾滋病合并肺外结核住院患者CD₄⁺T淋巴细胞计数较低也与脑膜结核和播散型结核存在相关性^[52]。2013年印度HIV阴性肺外结核患者与新发结核病患者占15%~20%，而HIV阳性占40%~50%^[53]。2007- 2012年西班牙肺外结核主要危险因素为HIV感染和年龄≥ 65岁^[38]。南非HIV阳性肺外结核占所有结核病的40%~68%，而免疫功能正常者仅占15%~20%^[42]。2013年Lee^[6]的研究报道，韩国青年、女性、亚非籍和HIV感染是肺外结核的独立危险因素。加纳HIV阳性和女性与肺外结核发病率显著相关，老年、HIV阳性和中枢神经系统结核与肺外结核的死亡率相关^[11]。而艾滋病患病率在肺结核与肺外结核患者中几乎相同，且肺外结核与耐多药结核发病率呈负相关^[31]。2008-2012年葡萄牙年龄 > 40岁、女性和HIV感染是肺外结核的独立危险因素，且既往研究表明肝病是腹膜结核的危险因素，HIV感染和既往结核病治疗史将增加肺外结核的播散性风险^[3]。美国的研究发现，艾滋病、肝硬化、结核病高流行国家的移民、持续的腹膜透析和免疫抑制者是结核性腹膜炎高风险因素^[32]。美国年龄≥ 45岁、女性、HIV阳性、吸毒、终末期肾病与肺外结核相关^[41]，特别是年龄≥ 45岁、HIV阳性、最近12个月内过度饮酒、终末期肾病和异常胸片是肺外结核患者治疗期间死亡的危险因素。

美国2008-2013年的研究发现，肺外结核、肺结核和肺外结核/肺结核3者均与HIV感染、性别、种族、非本国居民或平均年龄无关^[54]。1996-2000年除胸膜结核外，德国其他肺外结核更易发生于女性，且25~64岁更易发病，与高龄的相关性并不高，相反儿童易发展为淋巴结和脑膜结核，而泌尿生殖系统结核随着年龄增长患病可能性增高，该结果不支持免疫受损与肺外结核存在相关性的观点^[37]。

(二) 其他

1.移民：1993-2006年美国肺外结核发病率与女性和非本国居民相关。

2.糖尿病：2008-2017年北京市结核病患者的研究发现，糖尿病患者更不易患肺外结核，肺外结核的耐多药结核分枝杆菌的比例高于肺结核，胸膜结核耐多药率由17.3%升高至35.7%^[4]。

3.耐药结核：2015年泰国的回顾性研究发现耐异烟肼、利福平和耐多药肺外结核发病率分别为7.8%、6.5%和0.5%，低于肺结核，但肺结核合并肺外结核时耐药率比单纯肺结核高^[2]。

五、相关建议

国内外肺外结核发生率存在差异，肺外结核的发病与性别、年龄的相关性也尚无统一结论。可能与结核分枝杆菌对特定靶器官的受体亲和力存在地理差异，从而影响结核病发病部位有关^[14]。我国部分资料提示骨、胸膜和淋巴结发生率排在前3位，明显不同于欧洲和非洲，但与美洲和亚洲其他国家相似。目前仅有的一些数据显示我国肺外结核进行细菌培养，阳性率呈逐年上升趋势^[21]。我国目前的研究尚存在局限性，仅收集了部分地区肺外结核病例的数据，由于肺外结核对我国结核的传播没有实质性的指导作用，因此容易被忽视，导致国家监测数据的获取很困难^[4]。因此，根据不同地区的肺外结核数据做进一步调查至关重要。全球肺外结核的发病风险因素不完全相同，部分国家结论甚至完全相反，可能与样本量、调查的时间段和结核病发病率等相关。总体上，肺外结核与免疫缺陷、女性、合并肺结核或某些基础疾病、移民、中老年等因素有关。老年、糖尿病、终末期肾病和HIV检测阳性都与免疫功能下降有关。因此，迫切需要采取措施，以达到优化治疗，提高有效性和安全性，特别是针对结核分枝杆菌与HIV合并感染和终末期肾病等免疫功能受损的患者。关于慢性肾脏疾病患者的筛查策略，美国胸科学会和美国移植学会指南都建议，所有免疫功能低下和移植患者都应进行结核菌素皮肤试验或干扰素释放试验进行结核病筛查^[55-57]。有研究提出接种卡介苗可诱发胸膜炎，其潜在机制已被阐明^[58]。这或许为肺外结核的研究指明了新方向，是否可以进一步评估肺外结核患者卡介苗接种情况和状态与胸膜结核的关系。

目前，对我国肺外结核发病特征、风险相关因素的研究、调查较少，为明确我国肺外结核流行病学特点、发生风险因素和不同肺外结核之间的相互关系，有必要进一步确定我国肺外结核患者特征、免疫功能、遗传易感性、合并症，以及按人口和地区流行的结核菌株的差异是否影响肺外结核的发展，以提高对我国肺外结核危险因素的了解，增强临床医生对肺外结核风险人群的重视程度，促进早期诊断，控制肺外结核的传播。因此，亟须进一步扩大样本量、横断面研究以获取我国准确的肺外结核流行病学数据，指导临床诊治和疫情控制。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突