乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。我国女性乳腺癌发病率与西方发达国家相比较低，但上升速度较快，按人口数标化后的发病率从2000年的25.89/10万迅速上升到2014年的40.53/10万^[1]。生存状况近年来有所改善，但与西方发达国家相比有一定差距^[2]。目前已有大量文献描述了我国乳腺癌患者的基本人口学和临床病理特征及其与预后的关系^[3-4]，但这些报道几乎都是以医院为基础的患者人群，由于受医院自身专科特长等因素的影响，医院患者选择性强，不一定能代表全人群的情况；仅上海市利用全人群数据进行了乳腺癌生存分析报道，但其研究对象仍较局限，如最近的一篇报道共6 299例患者中仅纳入了3 586例进行分析^[5]。因此，我们利用了广州市近十年来的肿瘤登记数据以及定期随访信息，分析广州市全人群女性乳腺癌患者的基本人口学特征、预后及其关联，并描述了部分三甲医院乳腺癌患者的临床病理特征分布。

材料和方法

1.研究设计及对象：采用回顾性纵向研究方法。研究对象为广州市肿瘤登记随访管理系统中在2008年1月1日至2017年12月31日确诊为原发性乳腺癌的广州市户籍女性患者，共13 297例，其中12 465例(93.7%)完成基线调查；由于肿瘤登记数据未能详细收集患者的临床病理特征，本研究以其中来自于中山大学附属第一医院、孙逸仙纪念医院、中山大学附属第三医院及中山大学附属肿瘤医院的2 967名患者构成子集，收集其临床病理特征并进行描述。

2.资料收集：患者基本基线信息从广州市肿瘤登记系统获取，包括基本人口学特征、治疗情况、身高、体重以及各种生活方式；子集患者的临床病理特征从各医院的病历系统获得。

广州市CDC建立了完整的肿瘤患者随访系统，新报告病例由各社区医师在30 d内完成初次随访，再根据患者情况每3~12个月进行复访。随访内容包括卡氏评分(Karnofsky performance scale，KPS)、终点(死亡)及其出现时间。在随访期间未出现终点事件、迁出广州市户籍、失访的患者以其最后一次随访日期为随访终点。本研究截止时间为2018年12月31日。

3.质量控制：采用二级质控方法，区(县级市)CDC、慢病站每季按5%和2%的比例对辖区内随访情况进行复核。市CDC每年按1%的比例进行抽查复核。

4.变量定义：BMI由体重除以身高的平方(kg/m²)计算，＜18.5为低，18.5~为正常，≥25.0为高。KPS采用诊断后第1年内各次随访的平均值。根据《乳腺癌TNM分期指南(第6版)》进行临床分期。根据激素受体、HER-2、Ki-67的免疫组化结果划分为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达以及三阴性4种亚型^[6]。

5.统计学分析：运用SPSS 21.0软件进行统计分析。连续变量采用x±s进行描述，分类变量采用率进行描述。总生存期(overall survival，OS)为研究对象从确诊至出现死亡(因各种原因)或最后一次随访的时间，用Kaplan-Meier法计算1、3、5年总生存率；Cox比例风险模型用于分析各变量与OS之间的关系，进一步调整诊断年龄、文化程度、BMI、组织学类型以及手术情况，但在子集中用临床分期代替手术情况(因为两者高度相关)。所有统计学检验均以α＝0.05作为检验标准，双侧检验。

结果

1.基本人口学特征：广州市2008－2017年确诊的女性乳腺癌患者平均诊断年龄为53.9岁，40~岁组占比最高(43.9%)，≥70岁组最少(10.9%)。仅15.6%患者为大专及以上文化程度，正常BMI患者占78.2%。90.0%的患者接受了手术治疗；18.8%的患者在诊断后1年内KPS为100，2.8%的患者KPS＜80。见表 1。

2.临床病理特征构成：82.3%患者的组织学类型为浸润性导管癌(表 1)。共2 640名患者纳入分析，临床早期(0-Ⅰ期)患者占35.0%，Ⅱ期占44.8%，Ⅲ、Ⅳ期占17.2%和3.0%。79.5%的患者为ER阳性，70.8%的患者为PR阳性，19.2%的患者为HER-2阳性，73.4%的患者为Ki-67高表达。亚型方面，Luminal A、Luminal B、HER-2过表达、三阴性亚型的患者比例分别为24.4%、53.3%、12.8%和9.5%。见表 2。

3.生存情况：在所有研究对象中，有815例(6.5%)患者因各种原因出现死亡，1、3、5年生存率分别为99.0%、95.3%、92.1%。

4.预后相关因素：单因素及多因素分析结果均显示，诊断年龄≥55岁、初中及以下文化程度、BMI＜18.5 kg/m²、吸烟、不运动、未手术治疗、诊断后1年内KPS＜80的患者总生存率显著降低，非浸润性癌患者预后较好。在4家医院研究对象的多因素分析中发现TNM分期晚(Ⅲ期：HR＝4.09，95%CI：3.12~8.48；Ⅳ期：HR＝21.08，95%CI：9.66~21.78)、ER阴性(HR＝1.71，95%CI：1.19~2.47)、PR阴性(HR＝1.65，95%CI：1.16~2.35)、Ki- 67高表达(HR＝2.05，95%CI：1.30~3.22)、Luminal B亚型(HR＝3.17，95%CI：1.61~6.21)、三阴性亚型(HR＝6.81，95%CI：3.25~14.27)患者的总死亡风险增加，HER-2过表达亚型也表现出相同趋势(HR＝2.32，95%CI：0.98~5.46)。

讨论

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁妇女的身心健康。全面、正确地描述女性乳腺癌特征分布并分析其预后相关因素，对改善乳腺癌预后有重要意义。因此我们利用肿瘤登记数据及定期随访信息，对广州市女性乳腺癌特征及其与预后的关系进行了分析，结果显示广州市女性乳腺癌患者平均诊断年龄为53.9岁，诊断年龄高峰为40~岁，≥70岁患者比例为10.9%；临床早期患者约占三分之一。分子特征方面，大部分患者为ER、PR阳性，约五分之一患者为HER-2阳性；Luminal A亚型患者仅为24.4%。预后方面，年老或临床晚期患者预后较差，Luminal A亚型患者预后较好。

在我国以医院为基础的报道中，女性乳腺癌平均诊断年龄在45~54岁，＞70岁患者比例约为7.5%^{[4, 7]}；而在西方国家中，女性乳腺癌的平均诊断年龄在60岁左右，＞75岁患者比例在15.0%以上^[8-10]。本研究发现的广州市乳腺癌患者平均诊断年龄(53.9岁)及老年患者比例(≥70岁占10.9%)较我国以医院为基础的结果均高，但较西方国家的低。由于我国以医院为基础的相关研究大多在大型医院进行，年轻患者诊治意识相对较高，其相对于老年患者可能更多地选择在大型医院就诊，平均诊断年龄及老年患者比例被低估；而一直以来普遍认为我国乳腺癌患者平均诊断年龄与西方国家相比低约10岁，此差距由于上述原因可能被高估；基于广州市全人群数据及基于全国肿瘤登记处数据的结果均显示^[1]，我国与西方国家女性乳腺癌患者诊断年龄的实际差距没有普遍认为的大。

本研究发现，临床早期(0-Ⅰ期)患者比例为35.0%，较我国多中心研究报道的高(16.6%)^[11]，但接近西方发达国家水平(40.0%)^[12]。我国既往报道均以医院为基础，且多是大型医院，其对象往往包括相当比例病情较重的外地患者，以致临床晚期患者比例被高估；而本研究的研究对象均为广州市户籍患者，一定程度上避免了由上述原因造成的选择偏倚，更接近全人群的真实情况。

分子特征方面，与我国一项多中心研究相比^[4]，广州市ER阳性患者比例较高(79.5%比57.4%)、HER-2阳性患者比例较低(19.2%比25.8%)；Luminal A亚型患者仅为24.4%，明显低于我国其他研究报道的结果^{[3, 13]}。各研究患者年龄分布不同可能是造成差异的原因之一，本研究中老年患者比例较高，有研究指出年老患者中ER阴性、HER-2阳性比例较年轻患者低^[14]。此外，在不同研究中由于相关指标的检测方法、阳性阈值、分子分型标准以及统计方法不同也会使结果出现差异。

预后方面，目前我国以医院为基础研究报道的女性乳腺癌5年生存率在不同研究中有着较大的差异，其结果在74.0%~89.5%之间^{[3, 15-16]}；而本研究中5年生存率较高，为92.1%，这种差异可能由临床病理特征分布不同导致。如前所述，本研究中临床早期、ER阳性患者比例较国内相关研究报道比例高，而HER-2阳性患者比例较低。临床晚期患者预后较差已被广泛认可；另外，由于ER阳性患者对内分泌治疗反应较好，其预后较ER阴性患者好^{[3, 5, 17]}；而HER-2阳性与肿瘤较高的侵袭性表型相关^[18-19]，此类患者预后较差。由于以医院为基础的相关研究大多在大型医院进行，有更多的患者接受较优质的医疗服务，这可能会部分掩盖由上述原因导致的生存率之间的差异。

预后相关因素分析中，除传统的年龄、组织学类型、临床分期等预后相关因素外，激素受体及HER-2表达情况等分子特征也与预后密切相关。本研究结果显示，年老、临床晚期、ER阴性、PR阴性、HER-2阳性、Luminal B亚型、三阴性亚型患者的总死亡风险较高，与既往研究结果一致^{[3, 5, 17-18]}。

本研究是以广州市肿瘤登记随访管理为基础的大样本回顾性纵向研究，参与率较高，较大程度地减少了选择偏倚；质量控制采用二级质控的方法，保证随访信息的准确性，能够正确反映广州市女性乳腺癌患者基本人口学特征及生存情况。但本研究也存在局限性。首先，由于资料来源于肿瘤登记随访系统，我们未能详细收集患者生育情况、社会经济状况、具体治疗方案以及特异死因等信息；其次，本研究仅收集了4家三甲医院乳腺癌患者的临床病理特征信息，不能完全代表全人群患者，但与医院为基础的研究相比，本研究中患者均为广州市户籍人口，避免了由于外地患者中病情较重者比例较高而使结果出现的偏倚；另外，我们也未能收集患者HER-2原位杂交检测结果，部分患者未能明确分类；最后，KPS仅能粗略评估患者躯体功能状态，且受调查员主观影响较大，需要进一步使用相关量表对患者躯体功能状态与预后的关系进行探索。

综上所述，本研究以全人群数据为基础，分析了广州市女性乳腺癌特征及其与预后的关系。与我国既往以医院为基础的研究相比，本研究以广州市全人群为研究对象，发现乳腺癌患者高龄、临床早期、ER阳性患者占比较高，而HER-2阳性或Luminal A亚型患者比例较低；总生存率高于我国既往报道水平；乳腺癌特征与预后关系和其他报道结果一致。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突