妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期首次出现不同程度的糖耐量异常，是1种常见的妊娠并发症^[1]。不同国家GDM发病率因诊断标准、种族等因素而存在差异，据报道，欧洲地区GDM的发病率约为5.4%^[2]，而我国高达14.8%，且近年来，由于超重或肥胖孕妇、高龄产妇的增多而呈现上升趋势^[3]。GDM不仅使孕妇患2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病的风险增加^[4-5]，也会增加其子代患肥胖、T2DM等慢性疾病的风险^[6-7]，严重危害孕妇及其新生儿的健康。GDM的病因尚不完全明确，目前普遍认为，GDM与T2DM具有相似的病理机制及遗传特性^[8]，提示，与T2DM有关的遗传易感基因可能也参与了GDM的发生发展。已有研究发现，肥胖相关（fat mass and obesity associated，FTO）基因与T2DM的发生风险有关^[9]，而有关FTO基因及其单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点与GDM的关联性研究较少。目前国外关于FTO基因与GDM的关联研究仅局限于FTO基因的某个SNP位点，结论尚不一致^[10-14]，且缺乏FTO基因多态性对GDM影响的系统性研究。在我国尚未见有关FTO基因SNP位点与GDM之间的关联性研究。因此，本研究以山西医科大学第一医院产科住院分娩的324例GDM孕妇与318例非GDM孕妇为研究对象，探讨FTO基因及SNP位点与GDM发生风险的关系，为GDM的致病机制研究提供线索。

1.研究对象：选自2012年3月1日至2014年7月30日在山西医科大学第一医院产科住院分娩的孕妇，纳入标准：孕妇年龄≥18岁；孕周＞20周；妊娠前无糖尿病、心血管及其他脏器疾患。排除标准：问卷信息不全及未献血样者。诊断标准：采用IADPSG标准诊断GDM^[15]，孕妇在妊娠24~28周进行75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），分别测量空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖。满足下列标准中任意一项：①FPG≥5.1 mmol/L；②口服葡萄糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L；③口服葡萄糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L，且排除妊娠前已患糖尿病，即可诊断为GDM。最终，334例孕妇被诊断为GDM，将其作为病例组，并按照年龄（±2岁）、妊娠时间（相差不超3个月）以及居住地信息，在正常孕妇中按1:1频数匹配334例非GDM孕妇作为对照组。10例病例与16例对照孕妇因基因分型缺失率超过10%而被剔除，剩余324例病例和318例对照纳入本研究。本研究经山西医科大学伦理委员会审查批准（2014092），所有研究对象均签署知情同意书。

2.问卷调查：采用统一的孕期妇女健康调查问卷，由经过培训的调查人员在孕妇分娩后进行面对面问卷调查，调查内容包括孕妇一般人口学特征、行为生活方式等，相关病历信息（疾病史、妊娠并发症）及新生儿出生结局等信息通过查阅病历获取。

3.基因分型：采用OMEGA Blood DNA Mini Kit（Omega Bio-tek，美国）试剂盒，对孕妇的外周血样进行提取、分离和纯化DNA。用Illumina Goldengate Platform进行SNP位点分型。每个96孔板上选取5%的样品做重复样检测，以进行质量控制。本研究检测了FTO基因的108个SNP。所有SNP的完成检测率超过99%。

4.统计学分析：采用EpiData 3.1软件建立数据库，应用R 3.5.1和Plink 1.7软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，计数资料以百分比（%）表示，单因素分析采用χ²检验。采用min P检验分析基因与GDM发生风险的关系，采用非条件logistic回归分析各SNP与GDM发生风险的关系。多重比较采用错误发现率（false discovery rate）法（q=0.05）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.孕妇一般情况及影响因素的单因素分析：孕妇年龄（29.78±4.35）岁；文化程度以大学及以上为主（51.27%，332/642），其次是高中/中专/大专（34.11%，219/642）；家庭人均月收入集中在2 000~元（57.01%，366/642）；初产妇较多，占56.07%（360/642）。单因素分析结果显示，孕前BMI、糖尿病家族史在GDM组与对照组孕妇间的差异有统计学意义（P＜0.05），文化程度、人均月收入、孕期增重、产次、孕期被动吸烟在GDM组与对照组孕妇之间分布均衡，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表 1 GDM孕妇一般情况及影响因素分析

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2. Hardy-Weinberg遗传平衡检验：剔除不符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验要求的rs7190492、rs8049235位点，其余106个SNP位点均符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验（P＞0.05），可被纳入基因关联性分析。见表 2。

表 2 FTO基因SNP位点Hardy-Weinberg遗传平衡（HWE）检验

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3. FTO基因及其SNP位点与GDM发病风险的关系：经min P法分析，且调整多重比较后结果显示，FTO基因与GDM发生风险无关（P＞0.05）。在调整糖尿病家族史、孕前BMI且调整多重比较后，非条件logistic回归分析结果显示，在FTO基因的SNP位点中，发现有6个SNP位点与GDM的发生风险有关，其中，携带rs11075995位点TT基因型、rs3826169位点GG基因型以及rs74245270位点GA基因型和GA或AA基因型均是GDM的保护因素；携带rs74018601位点GA基因型和GA或AA基因型、rs7205009位点AA基因型以及GA或AA基因型以及rs9888758位点AG基因型均是GDM的危险因素。见表 3。

表 3 FTO基因SNP位点与GDM发病风险的关系

表选项

GDM是1种常见的妊娠并发症，影响全球7%~25%的孕妇，已成为重要的公共卫生问题^[16-17]。研究表明，GDM可能与T2DM有相似的遗传易感性，是多基因遗传性疾病^[18]，FTO基因rs9939609位点突变可使欧洲地区人群患T2DM的风险增高^[19]。近期研究发现与T2DM有关的FTO基因rs8050136、rs9939609 SNP位点与GDM的发生有关，但结论不一致^[10-14]。现有研究缺乏FTO基因多态性对GDM影响的系统性研究，仅局限于FTO基因的某个SNP位点，且在我国孕妇中尚未见有关FTO基因SNP位点与GDM的研究。

本研究非条件logistic回归分析结果发现，6个FTO基因SNP位点与GDM的发生风险有关，其中rs11075995、rs3826169和rs74245270位点突变与降低GDM发生风险有关，而rs74018601、rs7205009和rs9888758位点突变与GDM发病风险增加有关。FTO基因是位于16号染色体（16q12.2）的蛋白编码基因，与控制能量平衡有关，可通过影响饱腹感、食物摄入量等引起肥胖^[20]，而肥胖是GDM的主要危险因素，提示，FTO基因可通过影响肥胖间接导致GDM的发生。此外，FTO基因与血清脂联素水平显著相关，而脂联素可参与血糖调节，改善胰岛素抵抗^[21]。动物实验研究也表明，大鼠胰腺细胞中FTO基因的过表达促进了葡萄糖诱导的胰岛素分泌^[22]。而胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗增加是GDM发生的主要致病机制^[23]。

国内外关于FTO基因与GDM的关联性研究较少，仅涉及FTO基因中的3个SNP（rs9939609、rs8050136和rs1421085），且研究结论并不一致。芬兰孕妇研究发现rs9939609位点A等位基因与GDM风险增加有关^[13]，西班牙人群小样本量研究发现rs9939609位点T等位基因与GDM风险增加有关^[11]，而其他研究未发现FTO基因的rs9939609位点多态性与GDM的发生有关^{[10, 12, 14]}。Lauenborg等^[8]在未调整混杂因素的模型中观察到FTO基因rs8050136位点多态性与GDM的关联，但调整孕妇年龄及孕前BMI后未发现两者的关联，而巴西孕妇的研究同样未发现rs8050136位点多态性与GDM的发病风险有关^[10]。既往研究仅在巴西和墨西哥孕妇中探讨了FTO基因rs1421085位点多态性与GDM发病风险间的关联，且均未发现二者之间的相关性^{[12, 24]}。各研究结论不一致可能与种族差异、基因分型方法不同及样本量大小等有关。于成华和宋薇薇^[25]检测了GDM组和对照组孕妇胎盘组织的FTO基因表达量，结果显示，与对照组相比，GDM孕妇FTO基因表达量增加。洪琳凤等^[26]也发现GDM患者外周血淋巴细胞FTO基因mRNA和血清蛋白的表达量较高。这两项研究均提示了FTO基因与GDM的发生有关。

现有关于FTO基因多态性与GDM的研究仅局限于既往研究报道与T2DM有关的3个位点（rs9939609、rs8050136、rs1421085）^{[14, 19]}，缺乏FTO基因全部SNP位点与GDM关联的系统性研究，并不够全面。此外，有关rs9939609、rs8050136与rs1421085位点与GDM的研究主要见于芬兰、西班牙、巴西、墨西哥、丹麦5个国家^{[8, 10-14, 24]}，尚无针对我国孕妇的相关性研究，本研究未发现这3个FTO基因SNP位点，可能与种族差异有关。

综上所述，本研究在我国孕妇中发现6个FTO基因SNP位点与GDM的发生风险有关，将为今后GDM的机制研究提供线索与依据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突