目前全世界每年有84.1万肝癌新病例，每年肝癌死亡78.2万例^[1]。中国2011年肝癌发病数约35.6万，发病率为26.39/10万，世界人口标化率为19.10/10万^[2]。2014年中国统计每年肝癌发病数为36.5万，位于癌症发病的第4位。癌症预防受到各级重视^[3]。

一、乙型肝炎（乙肝）疫苗预防肝癌的经验

1.做好肿瘤的预防，首先需要建立一个持续、精密的肿瘤发病率登记报告制度：上海市1958年在上海肿瘤医院开始肿瘤登记报告，1973年正式对外公布，后曾由上海市肿瘤研究所管理，如今已由上海市CDC接管^[4]。上海肿瘤登记资料的数据质量一直全国领先，通过资料完整性和可靠性的考核，被国际癌症研究所接受，自1973年之后各年份的数据都列入《五大洲肿瘤发病资料》向全世界发布。

上海市区1973年每年有10 781例肝癌病例，粗发病率男性为33.22/10万，女性为12.94/10万；世界人口标化后男女性分别为33.38/10万和11.65/10万。迄止2015年报告共有肝癌病例3 709例，位于肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌之后。粗发病率男性为36.26/10万，女性为13.55/10万；经世界人口标化后男女性发病率分别为14.42/10万和4.32/10万。2002-2006年上海市肝癌5年生存率男、女性分别为12.23%和10.46%，相对生存率分别为16.02%和14.80%^[5]。上海市男性肝癌每10万人世界人口标化发病率32年来下降了56.8%（图 1）。2015年上海地区登记的肝癌病例的病理确诊比例达到36.78%，死亡补充发病的比例仅为0.40%，死亡占新发病例比例男性为0.93，女性为0.89，登记资料质量高于其他地区。

2.乙肝疫苗接种的预防效果：上海市肝癌标化发病率男女性病例之比约为3:1。由于下降趋势一致，现就男性发病率来进行分析：从图 1看到1973-1980年发病率略有波动，1980-1989年维持在30/10万水平，1990-2008年发病率从30/10万下降到20/10万，降低了约10/10万，2008-2015年发病率进一步下降。为精确了解下降趋势，采用了2种分析方法：①使用APC（Annual Percentage Change）计算模型分析^[6]。即计算每年发病或死亡改变的百分比。上海市区1973-2012年肝癌发病率的APC分析结果见表 1。20~34岁组，年变化率达-3.39（95%CI：-4.16~-2.60），其中2003-2012年出生年变化率可达-6.08（95%CI：-14.29~-2.91）。如追溯至1987-1996年出生队列正是上海市原南市区等6个区接种乙肝血源疫苗的阶段。②上海市出生人口队列肝癌发病率分析，下降比较显著的是10~、15~、20~岁组，20~岁组正好是1986年原南市区接种乙肝血源疫苗时期。以上2种方法均显示20岁组可能接受乙肝血源疫苗接种，并造成发病率的明显下降（表 2）。

2种方法均说明，上海市各年龄组肝癌发病率在下降，低年龄组肝癌发病率下降的趋势和程度，提示可能与接受乙肝血源疫苗接种相关。

3.乙肝疫苗普及状况：上海市1986年正是开展乙肝血源疫苗接种高峰，当年在原南市区（现黄浦区）等6个区共接种7 470名新生儿（图 2）。经过原南市区CDC和上海医科大学共同努力开展了接种，接种后每隔2~3年随访1次，共进行14次，采集和测定血液标本6 330份。该人群历次随访中HBsAg携带率在0.19%~0.98%之间；抗-HBs的值≥10 mIU/ml第1年89.01%，第28年下降到14.84%，但仍有一定的抵抗乙肝的能力。可能是20岁年龄组肝癌发病率迅速下降的原因^[7]。

4.推行乙肝疫苗接种不仅要注意全程接种率，更重要的是要切断母婴传播：上海市试用乙肝血源疫苗后，上海市CDC严格把关。在试用期间不仅对象的接种率要达到96%~99%。还重视切断母婴传播，对新生儿接种施行了“3个96%”，即婴儿出生24 h内接种率达到96%，出生后1、6个月疫苗加强时继续2个96%^[8]（表 3）。

乙肝疫苗首针接种是否及时对乙肝疫苗免疫效果至关重要，对HBsAg阳性母亲，特别是对HBsAg、HBeAg双阳性母亲所生的新生儿显得尤为重要。为此，上海市各医疗机构理顺产房和婴儿室之间的联系，保证了新生儿在出生后24 h内首针接种。各级CDC每年组织抽查考核，评价乙肝疫苗接种质量。根据1992-2004年的抽查结果，本市新生儿24 h平均接种及时率为98.5%，1岁以内新生儿乙肝疫苗全程平均接种率为99.6%，全程平均及时率为95.6%（表 4）。

二、对我国肝癌预防的启示

1.全国范围肝癌发病率的下降还应控制其他危险因素：

（1）饮水与肝癌：早在1973年上海市赴启东肝癌防治科研小分队研究结果发现饮水与肝癌的关系：饮沟塘水OR=2.46（95%CI：1.69~2.59），PAR=30.39%；饮井水OR=0.75（95%CI：0.55~1.03），PAF=10.13%：饮深井水很少发生肝癌患者。经过饮水污染的深入研究后证明启东、海门可能与饮水中的微囊藻毒素污染有关。另外，1984年上海市的研究与黄浦江下游取水口附近化合物、致突变物污染可能有关。上海市肝癌与饮水的危险度为OR=1.85（95%CI：1.45~2.36）^[9]。1987年投资5亿元改变黄浦江下游取水为中游取水；1997年又投资27.9亿元在黄浦江上游松浦大桥以东取水；2007年再投资170亿元在崇明长江青草沙建立水库，使受益人口超过1 100万人。

（2）黄曲霉毒素与肝癌：饮食中黄曲霉毒素污染也是肝癌的一个重要危险因素。华东地区106个县市气温≥30 ℃，相对湿度≥80%的天数在300 d以上为易霉地区：其中启东、海门曾以易霉变的玉米为主食、上海喜食花生及花生油、福建同安地区居民喜好吃花生油及发酵的黄豆等都是黄曲霉毒素高发的易霉地区^[10]。上海市食品监测每年测定各种食品近千份，其中仅个别样品发现过黄曲霉毒素。近千份血清白蛋白黄曲霉毒素加合物，扶绥和海门居民中较高，上海仅个别阳性，山东全部阴性。

（3）病毒性肝炎与肝癌：婴儿感染HBV后80%可能发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌；成年人中感染HBV仅有5%可能发生慢性肝炎或肝癌。病毒性肝炎发生上述变化的关键传播方式是：母婴传播，由于母亲患有HBsAg或HBeAg，在分娩时母亲胎盘渗漏，分娩挤压，引起婴儿胎内感染。因此必须在出生24 h内接种第1针乙肝疫苗，第1、6个月后加强。对母亲患有HBsAg的接种剂量应该比一般人增加1倍（20 μg/剂）。对HBeAg阳性孕妇，如HBV DNA量≥2×10⁶ IU/ml时可在28周孕期内接受替诺福韦（Terofovir）或恩替卡韦（Entecarvir）等治疗。孕妇治疗，疗效好、反应少、抗药低（表 5）^[10]。

乙肝一直是全球性重要公共卫生问题之一。目前全球约有3.5亿HBV携带者，每年约有80万~120万人死于病毒性肝炎感染相关疾病。我国曾是乙肝的高发地区，自20世纪80年代起，大力推广儿童乙肝疫苗接种策略，1992年开始将乙肝疫苗接种纳入计划免疫管理。2002年卫生部正式将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫。2006年全国乙肝血清流行病学调查人群HBV感染率达60%，HBsAg携带率为7.18%，全国约有9 300万HBV感染者，每年因该病所致的直接经济损失至少5 000亿人民币。卫生部将乙肝列为重点控制的传染病。

2.建议试推行“3个96%”以消灭乙肝：2015年9月，联合国发展峰会制定了2030年可持续发展议程，其中要求乙肝母婴传播阻断成功率要达到95%以上。并要继续到2030年前维持高水平的乙肝疫苗接种，使乙肝新感染人数减少30%。再到2030年减少90%。要求2020年前发病数减少30%，死亡数减少10%；2040年要求上述两个指标分别下降90%和65%。

要做到上述要求，不妨试用上海市20世纪80年代的经验。强调“3个96%”。第一个96%由产房分娩时由接产助产士负责，婴儿出生时，如母亲HBsAg阴性，按常规婴儿接种10 μg/针乙肝疫苗；母亲HBsAg阳性注射20 μg/针乙肝疫苗；母亲HBeAg阳性婴儿注射20 μg/针乙肝疫苗外加注射乙肝高价免疫球蛋白。如果母亲HBsAg阳性，最好能测定HBV DNA。凡HBV DNA超过2×10⁶ IU/ml的孕妇，孕期24~28周开始可进行抗病毒治疗。第2和第3个96%由负责接种的家庭医生或CDC负责疫苗接种的医护人员负责，同时由区负责免疫接种的部门进行检查督促。

总之，肝炎和肝癌控制的任务是长期、艰巨的，但是也必须在规定期间完成的。我们必须千方百计找出乙肝和肝癌流行各环节中人们容易控制，而且是关键的环节。母婴传播是流行中关键环节之一、并且容易控制。如能认真开展“3个96%”，依据上海市的经验有可能在20年期间达到规定的目标。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢上海市CDS的潘启超主任，吴春晓、李燕婷、鲍萍萍医生及复旦大学公共卫生学院的何纳主任、张铁军、刘振球医生以及复旦大学附属肿瘤医院郑莹医生等热情提供咨询和有关资料