文章信息
- 陈琰姝, 连立飞, 许奕华, 李绪辉, 张莹, 黄佳瑜, 李檬妤, 杨洁, 王芙蓉.
- Chen Yanshu, Lian Lifei, Xu Yihua, Li Xuhui, Zhang Ying, Huang Jiayu, Li Mengyu, Yang Jie, Wang Furong.
- 入院时糖化血红蛋白A1与脑出血患者预后的关系
- Association of glycosylated hemoglobin level at admission with outcomes of intracerebral hemorrhage patients
- 中华流行病学杂志, 2019, 40(11): 1445-1449
- Chinese Journal of Epidemiology, 2019, 40(11): 1445-1449
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2019.11.019
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文章历史
收稿日期: 2019-04-05
2. 华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科, 武汉 430030
2. Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China
自发性脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)指原发性非外伤性脑实质内出血,约占全部脑卒中亚型的10%~20%[1],死亡率比其他亚型更高[2],功能结局更差[3-5],是我国居民残疾和死亡的主要原因[6]。高血糖是缺血性脑卒中[7-8]及蛛网膜下腔出血[9]的预后影响因素,然而与ICH预后间的相关性尚存在争议。有研究发现,高血糖水平导致了ICH患者更高的病死率[10]及更差的功能结局[11-13],但高血糖对糖尿病ICH患者的预后预测价值较低[12],胰岛素强化降糖治疗也未能显著改善ICH的神经功能预后[14]。此外,不同的血糖测量指标也显示出不同的预后预测价值。糖化血红蛋白A1(HbA1c)能够反映患者最近6~8周内的平均血糖水平,比随机血糖或FPG更加准确和稳定,并且高HbA1c已经被证实与缺血性脑卒中的严重程度和不良预后有关[15]。因此,本研究建立了ICH前瞻性队列,收集患者入院时相关临床资料,并对其进行随访,探讨患者入院时HbA1c水平与ICH预后之间的关系,以期为ICH患者的血糖控制及结局预测提供参考。
对象与方法1.调查对象:前瞻性连续纳入2017年1-12月同济医院神经内科住院ICH患者。纳入标准:①符合WHO制定的ICH诊断标准[16];②经头部CT或MRI证实。排除标准:①继发性脑出血,包括颅内肿瘤、外伤、颅内动脉瘤、颅内动/静脉畸形、恶性肿瘤等引起的出血以及脑梗死后出血性转化等;②原发性蛛网膜下腔出血,硬膜下、硬膜外出血或脑室出血;③严重心、肝、肾功能不全,凝血功能障碍等;④严重认知功能障碍;⑤临床资料不完整。本研究经华中科技大学同济医学院医学伦理委员会审核批准,所有研究对象均签署书面知情同意书。
2.基线调查:所有基线资料收集均在患者入院24 h内进行。收集的资料包括①一般人口学特征:年龄、性别、文化程度等;②既往疾病史:高血压、高脂血症、糖尿病、心脏病、心房颤动、脑卒中病史;③个人史:吸烟、饮酒等;④一般检查:体温、心率、呼吸、SBP、DBP等;⑤神经系统检查;⑥影像学检查:CT-头颅平扫、核磁共振等;⑦实验室检查:包括糖代谢相关检测、生化常规检测、血细胞检测以及血栓与止血检测等项目。使用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评估入院时脑卒中严重程度。由2位神经内科专家根据CT检查结果,判断出血位置及是否存在破入脑室。
3.随访调查:在患者出院后90 d进行门诊或电话随访。使用改良的RANKIN量表(mRS)评估神经功能恢复情况,同时收集患者的死亡信息,包括是否死亡及死亡日期。
4.指标定义及标准:
(1)吸烟:平均吸烟≥1支/d,且连续≥1年;饮酒:包括白酒、啤酒、葡萄酒或黄酒,每周饮酒≥2次,每次摄入量≥50 g,连续饮用时间≥1年;心脏病史:任何心脏病的病史,包括冠状动脉疾病、瓣膜病、异常节律或心肌病。出血位置及是否破入脑室的判断均使用最初的CT检查结果,出血位置分为脑叶和非脑叶,破入脑室分为存在或不存在。
(2)使用mRS评估患者出血后90 d神经功能恢复情况。预后良好:mRS评分0~2分;预后不良:mRS评分3~6分。预后不良分为严重残疾(mRS评分3~5分)和死亡(mRS评分6分)。
5.统计学分析:应用SAS 9.4软件进行统计学分析。将研究对象按入院时HbA1c测量值的四分位数分为4组。进行基线特征描述时,正态分布计量资料以x±s表示,非正态分布计量资料以M(P25~P75)表示,计数资料以频数(%)表示。根据资料的类型,选用单因素方差分析、Kruskal-Wallis秩和检验或χ2检验进行组间基线特征比较。构建单变量及多变量条件logistic回归模型,其中多变量logistic回归模型对基线比较有差异的因素及ICH预后常见影响因素进行调整。以每组患者HbA1c的M为替代值纳入模型,计算趋势检验P值。应用限制性立方样条法拟合logistic回归模型,评估入院HbA1c水平与ICH预后的关系,节点个数为3,调整的变量与多变量logistic回归模型保持一致。在R 3.5.1软件中绘制限制性立方样条图。所有检验采取双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
结果1.基本情况:共纳入ICH患者345例,其中男性231例,女性114例;年龄(55±12)岁;入院时NIHSS得分M为7分。出院后90 d预后良好214例,预后不良131例,其中严重残疾99例,死亡32例。
根据入院HbA1c检测值的四分位数将研究对象分为低、中、高和极高4个HbA1c水平组,其HbA1c范围分别为4.0%~5.2%、5.3%~5.6%、5.7%~6.2%和6.3%~11.2%。对4组间基线特征进行差异性比较,结果显示不同年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、入院NIHSS评分、出血位置、是否破入脑室组中,ICH患者入院时HbA1c水平之间的差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。
2. HbA1c水平与ICH预后的logistic回归分析:多因素logistic回归分析显示,与低水平组相比,中、高、极高水平组患者,ICH后90 d发生预后不良(死亡或严重残疾)的风险更高(OR=2.33,95%CI:1.07~5.07;OR=2.52,95%CI:1.12~5.64;OR=6.80,95%CI:3.01~15.34),趋势检验P<0.001。与低水平组相比,中和极高水平组患者,ICH后90 d发生严重残疾的的风险也更高(OR=2.45,95%CI:1.21~4.94;OR=4.45,95%CI:2.19~9.05),趋势检验P<0.001。见表 2。
3.非糖尿病患者HbA1c与ICH预后关系的限制性立方样条分析:应用限制性立方样条结合logistic回归模型,对年龄、出血位置、是否破入脑室、高脂血症、高血压和入院NIHSS评分几项变量进行调整后,分析入院时HbA1c水平与ICH预后不良之间的关系。通过比较不同节点个数所对应模型的AIC值,确定节点个数为3,此时对应的AIC值最小(AIC=319.36)。以HbA1c=6.5%为参比值(HbA1c为6.5%的患者4例)。结果显示,入院时HbA1c水平与ICH预后不良之间具有相关性(χ2=14.81,P<0.001),且为线性关系(非线性检验χ2=2.44,P=0.118)。当HbA1c<6.5%时,与HbA1c=6.5%相比发生预后不良的风险更小,且随着HbA1c水平的降低,风险呈线性降低趋势;当HbA1c>6.5%时,发生预后不良的风险随HbA1c水平升高有增加趋势,但趋势无统计学意义。见图 1。
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图 1 基于限制性立方样条模型分析糖化血红蛋白与脑出血预后的关系 |
本研究中logistic回归分析结果显示,入院时HbA1c水平是ICH后90 d发生预后不良或严重残疾的危险因素,不是仅发生死亡的危险因素。此外,限制性立方样条拟合logistic回归分析结果显示,当入院时HbA1c<6.5%时,ICH后90 d发生预后不良的风险随入院时HbA1c水平的降低而降低。
传统ICH预后预测因素多为代谢性因素,如高血脂,高血压等,ICH患者多为老年人,衰老导致机体代谢紊乱,传统预后因素似乎并不适用于ICH患者[17-18]。急性期血糖升高已经被广泛证明与脑出血疾病的预后密切相关,然而研究显示,血糖水平波动较大,且易受测量时间等多种因素的影响,此外,以往的研究主要探讨某特定时点的血糖水平与ICH预后的关系,而未关注一段时间内的平均血糖水平对ICH预后的影响。相较于急性期血糖值,入院时HbA1c水平真实反映了脑卒中前较长时间段的血糖状态,是更理想的葡萄糖测量指标,因此本研究探讨入院时HbA1c水平与ICH预后之间的关系。
有研究发现,入院血糖能独立预测ICH后血肿量,但不能预测ICH后结局,而高HbA1c水平与ICH患者大血肿体积、深部出血和不良结局均独立相关[19]。早在2010年,美国糖尿病协会就建议将HbA1c检测值≥6.5%(48 mmol/mol)作为糖尿病的诊断标准[20]。因此,本研究以HbA1c=6.5%为参比,所得结果与Sun等[12]的研究结果一致,他们发现当HbA1c<6.5%时,HbA1c水平与心脑血管疾病的发生率和死亡率之间存在显著性关联,本研究结果进一步证明了这种相关性。值得注意的是,尽管ICH的发生具有年轻化趋势,但主要患者仍为老年人群,而老年人群HbA1c水平与预后间的关联性尚不清楚[21-23],本研究患者的年龄为(55±12)岁,因此,本研究结果进一步证实了老年人群中,正常范围内的HbA1c与ICH不良预后之间的显著相关性。
本研究未观察到HbA1c≥6.5%时入院HbA1c水平与不良结局之间的相关性。可能的一种解释是HbA1c=6.5%的患者数量较少,增大了Ⅱ型错误概率;另一种可能是关联性真实不存在。然而,多个研究发现,当按糖尿病史对患者进行分层后,在糖尿病患者中观察到了HbA1c对结局的预测作用[19, 24]。同时研究显示,尽管HbA1c与不良预后间关系的机制尚不清楚,但它可能涉及增强的代谢危险因素[25]、严重的脑水肿[26-27]、增加的血肿周围神经元死亡[27]、更高的动脉斑块易损性[28]和胰岛素抵抗[29],这些都可能诱发血管并发症,从而导致ICH后更差的结局。因此,高于正常范围的HbA1c水平与ICH预后之间的相关性仍需要更多的研究进行探讨。值得注意的是,有研究发现,在HbA1c≥8%的患者亚组中,治疗的依从性差与HbA1c升高显著相关,这可能进一步掩盖了HbA1c与ICH预后不良之间的相关性[30]。
本研究存在局限性。首先,本研究为单中心队列研究,样本量较小,后续将逐步纳入更多病例,扩大样本量。其次,未对HbA1c≥6.5%的ICH患者进行进一步糖尿病确诊,而研究表明,使用糖尿病诊断新标准,有超过1/3的无糖尿病病史的ICH患者被诊断为糖尿病[24];也未对糖尿病史进行分层分析,而糖尿病与非糖尿病患者群体中相同水平HbA1c对ICH预后的影响是不同的[19, 24]。此外,部分影响因素也未被评估,例如出血体积、药物摄取情况等,都可能影响ICH后90 d的预后情况。总体来看,本研究仅观察到了正常范围内的低HbA1c水平对ICH患者预后的保护作用,尚需更多大样本研究,探究不同糖尿病疾病状态下入院HbA1c水平与ICH预后之间的关联。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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