为进一步适应结核病控制的新形势，WHO将2006－2015年的遏制结核病策略（Stop TB Strategy）调整为后2015时代的终止结核病策略（End TB Strategy），其中目标之一是2035年在2015年的基础上将结核病死亡数减少95%，发病数减少90%^[1]。减少结核病死亡数是今后结核病防治工作面临的重点问题。

耐药结核病，尤其是耐多药结核病（multidrug- resistant tuberculosis，MDR-TB）是全球结核病控制工作的重点和难点之一。2017年全球新发MDR- TB患者46万例，约19万例死于MDR-TB，2015年纳入治疗的MDR-TB患者死亡占15.0%^[1]。我国是全球30个MDR-TB高负担国家之一，每年新发MDR-TB患者约5.7万例^[2]，我国全球基金MDR-TB控制项目地区纳入治疗的MDR-TB患者转归中死亡占8.42%^[3]。本研究利用2006－2014年武汉市开展全球基金MDR-TB控制项目的数据，对MDR-TB患者的生存情况进行随访调查，分析其生存情况及影响因素，为提高MDR-TB患者生存率提供依据。

1.研究对象：以武汉市2006年12月1日至2014年6月30日开展的全球基金MDR-TB控制项目中筛查出的所有MDR-TB患者为研究对象，共确诊MDR- TB患者593例，其中失访37例，4例拒绝回答，共有552例纳入本研究。

2.研究方法：

（1）回顾性队列研究：观察起点为患者药物敏感试验确诊时间，研究终点为最后联系日期（死亡者为死亡日期，失访者为最后一次联系日期，存活者为末次随访日期），观察截止时间为2017年8月31日。结局事件为研究对象死于结核病相关疾病，截尾事件为研究对象存活、退出或停止治疗和死于其他疾病。由经过培训的医生在患者知情同意的情况下，电话访谈患者现况。所有患者均建立详实的病历资料，登记有患者的至少2种电话号码，患者疗程结束后专管护士每半年随访1次，死亡患者死因由国家死因报告系统提取，患者登记时间、药敏报告时间、确诊时间、治疗分类、既往治疗史、糖尿病史、耐药情况等病情资料由国家结核病管理信息系统和病历中提取。

（2）信息收集：一般人口学特征：性别、年龄、婚姻状况、职业、文化程度、居住地、生存状况等。

3.相关定义^[4]：① MDR-TB：指至少对异烟肼和利福平耐药；②原发性耐药：是指从未接受过抗结核药物治疗的结核病患者感染的结核分枝杆菌对1种或多种抗结核药物耐药；③获得性耐药：是指抗结核药物治疗开始时结核病患者感染的结核分枝杆菌对抗结核病药物敏感，但在治疗过程中发展为耐药；④结核病死亡：指MDR-TB患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡；⑤规范治疗：指MDR-TB患者根据市级定点医院专家组制定的方案进行治疗；⑥未规范治疗：指MDR-TB患者未治疗或未按市级定点医院专家组制定的方案进行治疗。

4.统计学分析：采用EpiData 3.0软件建立数据库并双录入数据，采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料采用例数和构成比描述，相关生存指标采用生存率、累积生存率和死亡密度，计量资料采用t检验。使用Kaplan-Meier法分析规范治疗组和未规范治疗组人群的生存率，应用Cox比例风险回归模型分析影响MDR-TB患者生存时间的相关因素，比较HR值（95%CI）。双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.基本情况：纳入生存分析的552例病例中，男性415例，占75.2%，女性137例，占24.8%。年龄16~79（46.08±14.25）岁，其中30~59岁占65.4%；＜30岁占17.9%。职业为待业者占36.2%；农民/民工占26.1%。原发性MDR-TB患者169例，占30.6%，获得性MDR-TB患者383例，占69.4%。截至2017年8月31日，共有157例死亡。见表 1。

表 1 武汉市2006－2014年耐多药结核病患者生存和死亡病例情况比较

表选项

2.生存分析：经寿命表法计算显示，MDR-TB患者482例，确诊后第1~3年累积生存率分别为0.94、0.88和0.80。截至2017年8月31日，共随访2 409人年，157例死亡，MDR-TB患者死亡密度达6.52人/100人年，死亡时年龄21~80（55.41±12.50）岁，中位生存时间（89.52±1.85）个月。规范治疗组患者中位生存期为（101.68±1.76）个月，未规范治疗组患者中位生存期为（64.43±3.38）个月。Kaplan-Meier曲线显示，规范治疗组患者累积生存率显著高于未规范治疗组患者（Log rank＝101.070，P＜0.001），规范治疗组和未规范治疗组的生存曲线见图 1。

图 1 耐多药结核病规范治疗组和未规范治疗组的生存曲线

图选项

3.生存时间影响因素分析：单因素Cox分析显示，确诊时年龄、文化程度、职业、糖尿病、其他严重疾病、耐药类型、既往治疗次数、耐药数量、规范治疗等对生存时间的影响有统计学意义。将单因素分析有统计学意义的变量全部纳入多因素Cox模型分析结果显示，相对于＜30岁组，30~、60~岁组HR值分别为2.987、4.957；相对于文化程度为高中及以上，初中和小学及以下HR值分别为1.908、1.681；无糖尿病相对于有糖尿病HR值为1.961；无其他严重疾病较有其他严重疾病HR值为2.597；既往治疗次数≥2次较≤1次HR值为1.611；规范治疗较未规范治疗HR值为3.155。表 2。

表 2 耐多药结核病患者生存时间相关因素Cox比例风险模型分析

表选项

国内外多项研究显示2~4年随访时间的MDR-TB患者病死率为8.0%~38.0%^[5-7]，以MDR- TB患者为研究对象，对未纳入治疗患者死亡情况未评价，低估了MDR-TB患者真实的死亡情况。本研究对象为全球基金MDR-TB项目连续的所有确诊病例，对所有MDR-TB患者生存情况进行分析，并且观察时间较长（2~9年），能客观反映MDR-TB患者生存的实际情况。本研究显示MDR-TB患者死亡年龄（55.41±12.50）岁，累积生存率逐年呈下降趋势，中位生存时间（89.52±1.85）个月，说明MDR-TB的出现和蔓延，不仅给患者及其家庭带来沉重的经济负担，也严重威胁国民身体健康。规范治疗组患者累积生存率显著高于未规范治疗组患者，说明正规方案治疗是MDR-TB患者延长生命的有效途径。Moyo等^[8]对追踪到的失访患者重新治疗后发现，接受＞12个月治疗的患者第2年生存率达到92%。由于未规范治疗的MDR-TB患者是传播耐多药结核菌的主要来源^[9]，因此，提示要加强追踪未规范治疗的MDR-TB患者，对其未治疗原因进行分析，采取针对性措施，提高MDR-TB患者纳入治疗率和生存率。

本研究发现，患者确诊MDR-TB时年龄越大，死亡率越高。这与国外多项研究结果一致^[10-12]，可能随着年龄增大，患者生理机能退化，机体免疫能力下降，药物耐受性降低，同时合并其他疾病增多有关，提示在临床诊疗中应密切关注高年龄人群的身体机能状况，监测其他疾病的发生。患者文化程度越低，死亡的危险性增大，这与多项研究结果一致^[13-16]，但Tang等^[17]的研究未见以上差别。文化程度低与患者耐多药防治知识接受程度低相关，同时影响患者参与治疗的动机、自我效能、信念等。因此，对这部分人群进行MDR-TB防治知识宣传时，应做到精准宣传，尤其在开始治疗前、患者痰菌转阴、出现不良反应或症状消失后要加强宣传教育，以防止患者流失。多项研究发现^{[5, 7, 10, 13, 18]}，既往治疗史是形成MDR-TB的危险因素，也是导致MDR-TB患者死亡的重要因素。本研究发现既往治疗超过1次是MDR-TB患者死亡原因的危险因素，因此要加强患者的首次治疗质量，减少其复发。

WHO指出未来20年糖尿病将成为结核病预防控制工作的第4大挑战^[1]。2010年全国糖尿病流行病学调查显示，我国成年人糖尿病患病率达到11.6%^[19]，多项研究证实^{[11, 17-18]}，合并糖尿病是MDR-TB患者死亡的重要预测因素。本研究发现MDR-TB患者中合并糖尿病者死亡率是非糖尿病患者的1.961倍，说明由于血糖水平紊乱影响机体免疫水平，容易导致患者疗效不佳，进而增加患者死亡风险。目前我国MDR-TB合并糖尿病患者不断增多，提示需从国家规划层面加强MDR-TB合并糖尿病的预防和控制，加强两种疾病的双向筛查。本研究其他严重疾病是指除糖尿病以外的严重疾病，其中以肝脏疾病最多（占45%），说明在MDR-TB治疗过程中要会同其他临床专科，共同控制共患疾病。

本研究存在不足。回顾性队列数据存在一定的信息偏倚。

综上所述，未纳入规范治疗者较规范治疗者累积生存率明显下降。年龄大、文化程度低、有糖尿病和其他严重疾病、既往治疗次数≥2次、未采用耐多药方案规范治疗是影响MDR-TB患者生存的危险因素。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突