中华流行病学杂志  2017, Vol. 38 Issue (11): 1557-1562 |
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肾小球滤过率（GFR）被“美国国家肾脏病基金会的肾脏病生存质量指导”（K/DOQI）推荐为临床诊断肾脏疾病分期、判断肾功能进展、评估疗效等最重要依据[1]。临床金标准目前采用99 mTc-二乙烯三胺五乙酸（Tc-DTPA）肾动态显像法测定GFR，但因其价格昂贵且需要动态观察，不适合人群筛查及基层医院使用。故临床上常用估算肾小球滤过率（eGFR）评估方程评价肾脏功能，并将GFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1并持续≥3个月作为慢性肾病（CKD）的诊断标准[2-3]。目前常用的GFR评估方程包括基于血肌酐（Scr）水平的改良简化MDRD（modification of diet in renal disease）[4]，由慢性肾脏病疾病流行病学协作组（CKD-EPI）于2009年发表了基于Scr的eGFR估算方程（CKD-EPI2009）[4]，以及美国慢性肾脏病流行病学协作组于2012年发表了联合Scr和胱抑素（Cys-C）的GFR估算方程（CKD-EPI2012）[5]。由于种族差异，上述eGFR评估方程是基于白种人及部分黑种人开发的，且欧美人群CKD病因已逐渐转变为高血压肾病和糖尿病肾病[6]，而我国CKD主要病因为肾小球疾病[7-8]，故有必要分析GFR评估方程对我国CKD人群肾功能分期的适用性。为此本研究以江苏省句容地区成年人群大样本流行病学调查为基础，分别对比基于Scr及其联合Cys-C不同方程估算GFR对CKD分期情况，探讨两种CKD-EPI方程与MDRD对CKD分期一致性，并比较三种方程估算的GFR对常见心血管疾病包括高血压、脑卒中和冠心病的预测作用。
对象与方法 (1) 研究对象2015年9-11月采用多阶段抽样方法从江苏省句容市13个镇（街道）≥18岁常住居民（过去1年在调查地区累计居住≥6个月）中抽取13 000人。抽样分为4个阶段。第1阶段是在13个镇176个行政村以户数等距随机抽取130个行政村；第2段为在第1阶段抽取的行政村中以随机数法随机抽取2个村民组；第3阶段为在第2阶段抽取的村民组中随机抽出50个家庭户进行家庭问卷调查；第4阶段利用KISH表在各户中随机抽取1名≥18岁以上居民进行个人问卷调查、人体测量和实验室检测。排除标准为年龄＜18周岁以及已行肾脏替代治疗、肾功能急性下降、严重低蛋白血症、营养不良、肢体缺如、体腔积液、水肿、脱水等可能会影响GFR评估因素者；入组研究对象均签署知情同意书。
(2) 研究方法由经过统一培训的调查员采用面对面方式进行问卷调查。包括个人基本信息，家庭生活状况，吸烟、饮酒、饮食、身体活动情况，慢性病患病及精神状况等。实验室检测Scr和Cys-C，分别采用苦味酸法和免疫比浊法。均由浙江迪安诊断技术股份有限公司南京分公司完成。
(3) 诊断标准高血压定义为经医院诊断为高血压或正在服用治疗高血压药物，或SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。脑卒中和冠心病根据自我报告疾病史并经慢性病发病报告核实，均符合相关诊断标准。根据三种估算方程方法（MDRD[4]、CKD-EPI2009[4]、CKD-EPI2012[5]）计算eGFR[ml·min-1·（1.73 m2）-1]值，并以此将CKD可分为5期：≥90为1期；60~89为2期；45~59为3a期，30~44为3b期；15~29为4期；＜15为5期。
(4) 统计学分析采用EpiData 2.1a软件双录入调查数据，统计分析采用SPSS 20.0软件。利用Kappa值（0.75~1.00、0.40~0.75及0.00~0.40分别为一致性好、一般和差）评价各GFR计算方程的肾功能分期一致性，并进行非参数U检验。同时采用Bland-Altman方法分析三种估算方程评估GFR平均值差值，比较各方程的GFR值偏离程度。应用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价其对人群高血压、脑卒中和冠心病预测效果，AUC显著性采用非参数Z检验。
结果 (1) 人群特征调查的11 151例中有81例未检测Scr和Cys-C，最终共纳入分析11 070例。年龄18.42~97.17岁，平均（60.09±11.38）岁，男性4 357例（39.4%），女性6 713例（60.6%）。
(2) 不同eGFR估算方程对肾功能分期的一致性分析有218例（1.97%）自我报告既往患CKD史，两种CKD-EPI和MDRD对CKD患者肾功能分期比较结果见表 1。结果显示，CKD-EPI2009、CKD-EPI2012均与MDRD判断结果有较好一致性（P＜0.001），Kappa值分别为0.688和0.530。CKD-EPI2012与CKD-EPI2009判断结果有极高一致性（Kappa＝0.759，P＜0.001）。两种CKD-EPI和MDRD对无CKD史人群肾功能分期比较结果见表 2。结果显示，MDRD、CKD-EPI2012均与CKD-EPI2009的分期结果有较高一致性（P＜0.001），Kappa值分别为0.662和0.654；而CKD-EPI2012与MDRD的分期结果仅有中度一致性（Kappa＝0.436，P＜0.001）。
三种估算方程评估GFR值的Bland-Altman方法分析结果显示，对CKD分期结果具有较好的一致性。MDRD与CKD-EPI2009，MDRD与CKD-EPI2012以及CKD-EPI2009与CKD-EPI2012评估GFR均数差值及95%CI分别为3.29（-10.86~17.44）、8.82（-12.43~30.07）以及5.53（-8.93~19.98）。见图 1。
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| 注：MDRD为modification of diet in renal disease；CKD-EPI2009为慢性肾脏病疾病流行病学协作组（CKD-EPI）于2009年发表基于Scr的eGFR估算方程；CKD-EPI2012为美国慢性肾脏病流行病学协作组于2012年发表联合Scr和胱抑素（Cys-C）的GFR估算方 图 1 CKD-EPI2009（上）、CKD-EPI2012（中）与MDRD及CKD-EPI2009与CKD-EPI2012（下）测量GFR的Bland-Altman分析图 |
≥70岁人群中CKD-EPI方程与MDRD方程对慢性肾病患者CKD分期的一致性高于＜70岁人群，男性高于女性，结果见表 3。
CKD-EPI2009、CKD-EPI2012与MDRD方程计算的GFR对人群高血压、脑卒中和冠心病预测AUC值的差异均有统计学意义（P＜0.001）。其中两种CKD-EPI计算的GFR预测高血压的AUC值均高于MDRD（表 4）。CKD-EPI2012计算的GFR预测脑卒中和冠心病的AUC值均高于MDRD，而CKD-EPI2009和MDRD计算的GFR预测脑卒中和冠心病的AUC值的差异无统计学意义。两种CKD-EPI计算的GFR预测高血压、脑卒中和冠心病的AUC值之间的差异无统计学意义。
本研究11 151例研究对象平均年龄（60.09±11.38）岁，多为乡镇留守老年人，自我报告既往患CKD者仅218例（1.97%），在自我报告既往无CKD史人群中，仍有4.2%~6.0%达到CKD 3期及以上，即eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，表明这些人群并不了解自身患病情况。因此应加强CKD知识普及以及筛查，早期实施积极干预。
CKD-EPI2009与MDRD估算GFR的比较分析显示，总体GFR高3.29 ml·min-1·（1.73 m2）-1；CKD-EPI2012与MDRD比较，总体GFR高8.82 ml· min-1·（1.73m2）-1；CKD-EPI2012与CKD-EPI2009比较，总体GFR高5.53 ml·min-1·（1.73 m2）-1。可能模拟MDRD纳入的人群均为CKD患者，而应用于GFR＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1健康人群时存在局限性。由于肌肉量的减少和蛋白摄入限制导致Scr生成降低，因此采用MDRD可能低估GFR值[4]，导致临床上对CKD患者尤其是肾功能正常者的错误分期。
采用CKD-EPI2009由于纳入了部分非CKD人群，显示GFR值的偏差明显低于MDRD[5]。表明CKD-EPI2009可改善MDRD对GFR值的低估，其准确性和精度更好[9]，尤其是在eGFR＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1人群中。CKD-EPI2012已被改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）2012年临床实践指南所推荐[6]，且在国内外多项验证中显示与金标准计算rGFR的相关性好，精确度高，优于GRF-EPI2009和MDRD[5, 10-11]，可能是由于Cys-C受肌肉质量和饮食的影响小于Scr[12-13]。
对不同年龄和性别分组分析显示，≥70岁人群中两种CKD-EPI与MDRD对CKD分期的一致性高于＜70岁人群，男性高于女性。既往多项研究显示[14-16]，相较于分期固定的人群，分期上调者年龄较低，且女性较多。本研究女性中Kappa值也相对低。一方面提示GFR与年龄增长呈负相关性[17]，可能与高血压、高蛋白饮食、高血脂相关，而年龄较大时MDRD与CKD-EPI的Kappa值较高，可能由于在较低GFR水平时两者评估结果准确性更高有关；另一方面也提示老年人应更加注意CKD的预防，尤其是男性应加强对GFR的监测。
有研究提示肾功能恶化即GFR值降低可导致心血管疾病的风险增加，是心血管疾病发生发展的重要危险因素[18]。Miyatake等[19]在日本一项横断面研究显示，原发性高血压患者的年龄、SBP、DBP、脉压等与GFR水平均呈负相关；Coresh等[20]研究显示，肾功能不全为冠心病的独立危险因素；GFR水平大幅下降并伴有炎症标记物和促凝血物质增加者[21]，可导致动脉硬化病变。本研究三种方程计算的GFR对预测高血压、脑卒中和冠心病结果有显著性意义，表明GFR可作为预测心血管疾病发病的分子指标。其中，两种CKD-EPI计算的GFR预测高血压的AUC值均高于MDRD。对于脑卒中和冠心病，CKD-EPI2012计算GFR预测的AUC值均高于MDRD，而CKD-EPI2009与MDRD计算的GFR值预测脑卒中和冠心病结果的差异均无统计学意义。CKD-EPI2012与CKD-EPI2009计算的GFR值预测高血压、脑卒中和冠心病结果的差异均无统计学意义。表明与MDRD对比，CKD-EPI2012方程计算GFR预测心血管疾病的价值更高。
尽管目前尚缺乏测定GFR作为参照的“金标准”，本研究显示CKD-EPI2012与CKD-EPI2009计算GFR对肾功能分期结果具有较好一致性，且两者预测高血压的AUC值均高于MDRD，CKD-EPI2012计算GFR预测脑卒中和冠心病的AUC值高于MDRD。本研究结果对人群肾功能评估及其和临床应用具有一定指导意义。
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表1(Table 1)
