2017, Vol. 38
文章信息
- 热依汗古丽·买买提, 刘海燕, 韩文晖, 罗业飞, 胡安群, 汪艳, 王海丽, 熊海燕, 郑英杰.
- Reyihanguli Maimaiti, Liu Haiyan, Han Wenhui, Luo Yefei, Hu Anqun, Wang Yan, Wang Haili, Xiong Haiyan, Zheng Yingjie.
- 妊娠期肝内胆汁淤积症对早产发生率的影响
- Influence of intrahepatic cholestasis during pregnancy on the incidence of preterm birth
- 中华流行病学杂志, 2017, 38(10): 1415-1418
- Chinese Journal of Epidemiology, 2017, 38(10): 1415-1418
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.10.024
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文章历史
收稿日期: 2017-03-03
2. 200032 上海, 复旦大学流行病学教研室;
3. 200032 上海, 复旦大学公共卫生安全教育部重点实验室;
4. 200032 上海, 复旦大学国家卫生和计划生育委员会卫生技术评估重点实验室;
5. 246003 安徽省安庆市立医院检验科;
6. 246003 安徽省安庆市立医院妇产科;
7. 200032 上海, 国民健康社会风险预警协同创新中心
2. Department of Epidemiology, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Key Laboratory for Public Health Safety, Ministry of Education-School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China;
4. Key Laboratory for Health Technology Assessment, National Commission of Health and Family Planning, Fudan University, Shanghai 200032, China;
5. Department of Laboratory, Anqing Municipal Hospital, Anqing 246003, China;
6. Department of Obstetrics and Gynecology, Anqing Municipal Hospital, Anqing 246003 China;
7. The Innovation Center for Social Risk Governance in Health, Shanghai 200032, China
妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种妊娠期特发的肝脏疾病，主要特征为不明原因的皮肤瘙痒，伴随血清总胆汁酸水平升高和转氨酶水平不同程度异常，而在分娩后上述临床症状和血清指标会自行消失[1-2]。ICP发病率有明显的地域和种族差异，并可增加母婴不良妊娠结局发生风险[3]。大量研究表明ICP与早产的发生密切相关，妊娠合并重度ICP的孕妇，随着胆汁酸水平的升高总早产发生率可增加68%[3]。本研究采用基于医院的前瞻性队列研究设计，探讨ICP发生率与不同类型早产之间的关系。
对象与方法1.研究对象：采用以医院为基础的前瞻性队列研究设计，选取2014年1月1日至2015年3月1日在安庆市立医院产科就诊，并住院分娩的所有孕妇为研究对象。纳入标准为所有住院分娩，妊娠结局为单胎活产的孕妇；排除标准为妊娠结局为非活产分娩（包括死胎、流产、引产等）、多胎分娩和信息缺失的孕妇，以及病毒性肝炎感染[4-5]和拒绝参加本次研究者。
2.研究方法：孕妇入院后，经知情同意，在受过专业培训人员指导下完成“安庆市孕妇健康情况调查表”填写收集，包括一般人口学特征、孕前健康状况、孕产史和月经史等。分娩后，根据孕妇住院号从医院电子信息系统中导出住院病历、出院记录和分娩记录，并从中抄录分娩及新生儿情况，包括分娩孕周、分娩方式、新生儿性别、出生体重、身长，以及妊娠并发症等。
3.指标和定义：ICP定义为在排除皮肤病和肝胆系统其他疾病，出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒和肝功能异常，空腹血总胆汁酸（TBA）水平≥10 μmol/L，且分娩后瘙痒症状和肝功能异常均可恢复正常[4-6]。早产定义为从末次月经日期计算孕周不足37周（＜259 d）的活产分娩[7]，分为自发性早产和医源性早产。自发性早产包括自发性早产临产和早产胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）[7]。自发性早产临产定义为妊娠＜37周，入院前胎膜完整，自发出现规律宫缩，继而发生分娩[7-8]；PPROM是指妊娠满37周之前，未临产而先发生胎膜破裂，继而出现早产分娩[7]。医源性早产是指因母亲妊娠期合并症或胎儿宫内不良环境情况加重，而积极采取措施终止的妊娠，不存在PPROM和自发性早产临产的早产分娩[9]。
4.统计学分析：录入数据使用EpiData 3.1软件，数据分析采用SAS 13.0软件。定量资料的描述主要以x±s，两组均值比较使用t检验，非正态分布的定量资料用非参比检验；分类资料采用比例，组间差异用行×列的χ2检验进行比较；分析ICP的早产风险时，总的早产风险用多因素logistic回归模型，自发性早产、PPROM、早产临产和医源性早产的风险用多分类反应变量的多项logit模型，均以足月产为参照类别；调整单因素分析筛选出的早产危险因素和既往研究中被认为与早产的发生相关的因素。在多因素回归模型中调整的分类变量以哑变量的形式进入模型，分别将家庭人均月收入2 000~4 000元、受教育年限9~15年、18.5≤BMI（kg/m2）＜24设为参照组（0，0），将家庭人均月收入＜2 000元、受教育年限＜9年、BMI＜18.5 kg/m2设为一个亚组（1，0），再将家庭人均月收入＞4 000元、受教育年限＞15年、BMI＞24 kg/m2设为另一亚组（0，1），将各亚组与参照组进行比对分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.一般情况及均衡性比较：共3 220名孕妇纳入队列，排除死胎10例、引产1例、畸形1例、新生儿死亡1例、双胎妊娠131例、信息不全或缺失36例、病毒性肝炎患者282例，最终纳入分析为2 758例。其中200例诊断为ICP，发生率为7.25%。两组研究对象除文化程度存在差异，其他特征均衡可比（表 1）。
2.两组孕妇早产发生率比较：2 758例孕妇中发生各类早产449例，其中PPROM 197例、未足月分娩发作（早产临产）129例和医源性早产123例，分别占早产的43.9%、28.7%和27.3%。在所有活产分娩中总的早产发生率为16.3%；自发性早产发生率为11.8%，其中PPROM和早产临产发生率分别为7.1%、4.7%；医源性早产发生率为4.5%。
ICP组发生各类早产共62例，对照组387例，ICP组早产发生率（31.0%）高于对照组（15.1%），差异有统计学意义（χ2＝34.28，P＜0.001）；ICP组发生自发性早产率为10.0%，PPROM和早产临产发生率均为5.0%，对照组自发性早产率为12.0%，PPROM和早产临产发生率分别为7.3%和4.7%，两组中自发性早产发生率分布的差异无统计学意义，PPROM和早产临产的差异也无统计学意义；ICP组和对照组医源性早产发生率分别为20.7%和3.1%，差异有统计学意义（χ2＝135.21，P＜0.001）。见表 2。
3. ICP与早产的关系：与对照组相比，单因素分析表明ICP组总的早产和医源性早产的风险均增加，分别为RR＝2.52（95%CI：1.83~3.47）和RR＝8.16（95%CI：5.41~12.30），而ICP组的自发性早产、PPROM和早产临产风险的差异无统计学意义，分别RR＝1.03（95%CI：0.63~1.67）、RR＝0.84（95%CI：0.44~1.63）和RR＝1.32（95%CI：0.68~2.58）。控制孕妇年龄、居住地、家庭人均月收入、受教育年限、孕前BMI、孕产史、吸烟史、饮酒史、新生儿性别等混杂因素后，多因素logistic回归结果显示，ICP增加早产和医源性早产的发生风险，分别aRR＝2.33（95%CI：1.67~3.25）和aRR＝8.46（95%CI：5.45~13.12），而ICP对自发性早产、PPROM和早产临产的影响不显著，分别aRR＝0.94（95%CI：0.57~1.54）、aRR＝0.76（95%CI：0.39~1.49）和aRR＝1.22（95%CI：0.62~2.41）。见表 2。
讨论本研究发现，妊娠合并ICP增加总的早产发生风险，aRR＝2.33（95%CI：1.67~3.25），其中医源性早产的风险显著增加，aRR＝8.46（95%CI：5.45~13.12），但ICP对自发性早产的发生无显著影响，aRR＝0.94（95%CI：0.57~1.54）。
以往研究发现ICP会增加总的早产发生风险[3, 10-11]，与本研究结果类似。英国的一项基于大样本人群的病例对照研究显示，ICP可增加早产的发生风险，尤其医源性早产的风险（OR＝8.75，95%CI：6.19~12.37），自发性早产的风险也有所增加（OR＝2.25，95%CI：1.54~3.27）[3]。瑞典的一项12年的队列研究也有同样发现[12]，ICP显著增加医源性早产（OR＝5.95，95%CI：5.23~6.60），略微增加自发性早产的风险（OR＝1.60，95%CI：1.47~1.93），同时还发现ICP孕妇更多会接受引产治疗（OR＝11.76，95%CI：11.04~12.52）。本研究发现ICP增加医源性早产的风险，但未发现ICP对自发性早产发生的显著影响。2011年英国皇家妇产科学院发布的产科胆汁淤积绿色指南中也指出ICP主要是增加医源性早产的风险，而自发性早产的风险只是略有增加[6]。
无充分的循证医学证据能证明提前终止妊娠可改善ICP孕妇的不良围产结局，甚至有学者认为ICP与胎儿死亡无关[13-14]，但也有学者认为ICP孕妇孕36周后继续延长妊娠可增加胎儿死亡的风险[15]，故应该积极采取终止妊娠。在英国对ICP孕妇终止妊娠的建议是在孕满37周，经过个体化评估后决定是否继续妊娠[6]。目前医疗实践中对ICP经验性处理原则是采取选择性早期分娩[16]，我国专家共识推荐对于重度ICP（TBA≥40 μmol/L）的孕妇终止妊娠的时机为34~37周[17]。对于ICP合并胎盘异常、胎儿功能生长受限、重度子痫、胎膜早破等严重的产科并发症的孕妇可以采取措施提前终止妊娠[18]，但ICP是否能单独作为提前终止妊娠的指证，以及采取终止妊娠的时机和方法需要进一步研究。
本研究存在局限性。如研究中未能控制因孕妇要求实施无医学指证的剖宫产引起的混杂效应，影响医源性早产风险的估计；TBA水平被认为与分娩结局密切相关，重度ICP与早产的关系更密切，但本文未对ICP的类型进行区分。
综上所述，ICP增加医源性早产的发生，与自发性早产的发生无关。不区分医源性早产和自发性早产，会高估ICP导致早产的风险，对早产的类型进行区分对进一步研究ICP对于早产之间的关系尤为重要。在医疗实践中对ICP孕妇采取终止妊娠时应遵循个体化评估的原则。
利益冲突: 无
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