幽门螺旋杆菌（H. pylori）是消化性溃疡病及胃癌的主要致病因素。2000年佛罗伦萨共识提出H. pylori 7~14 d三联疗法^[1-3]，但由于对甲硝唑和克拉霉素的耐药^[4-5]，H. pylori根除率已下降。目前就H. pylori治疗策略，全球研究结论颇具争议，特别是最新的伴同疗法、混合治疗、序贯治疗、铋剂四联治疗方案。本研究通过网状Meta分析比较世界范围内细菌培养药敏试验指导的根除方案和以上4种方案的根除率和不良反应发生率，并进行单组率的Meta分析获得各方案绝对疗效和不良反应发生率。

本次网状Meta分析严格按照PRISMA（the preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses）声明^[6]。

1.检索策略：系统检索万方数据库、中国科学引文数据库、Web of Science、PubMed、OVID中比较H. pylori细菌培养药敏试验指导的治疗及新四联方案的随机对照试验（RCT），截止日期为2015年6月。使用医学术语和主题词包括“幽门螺旋杆菌”、“药敏试验指导的治疗”、“伴同疗法”、“混合疗法”、“序贯治疗”、“铋剂四联治疗”，没有语言和时间的限制。

2.纳入标准：合格的RCT应满足PICOS标准。P：18岁的H. pylori阳性感染者，首次接受根除治疗；I：伴同疗法、混合治疗、标准的序贯方案、10 d的铋剂四联治疗均按照H. pylori标准治疗方案的剂量和细菌培养药敏试验指导的治疗（患者通过细菌培养诊断，接受标准三联治疗）；C：序贯方案作为参照组；O：主要结局指标包括H. pylori ITT分析（the intention-to-treat analysis）根除率，根除证实至少在治疗结束后4周，次要结局指标为治疗方案的不良反应发生率；S：研究设计包括纳入网状Meta分析的研究均为RCT，全文发表于有同行评审的期刊。

3.文献数据提取及质量评价：2名研究者独立审阅合格的文献，抽提相关信息[患者基线资料、研究设计、所患疾病、干预措施（药物、剂量、疗程）、H. pylori感染和根除的诊断方法、随访周期、根除率、不良反应表现及发生率]。数据提取有分歧，由第三者解决。如果文献研究设计或结局指标相关信息不明确，通过电子邮件联系第一作者或通信作者。由2名研究者采用Jadad评分单独评价纳入文献的方法学质量。Jadad评分≥3分为高质量RCT，＜3分为低质量。构建漏斗图定性测量纳入随机对照试验的发表偏倚，用Begg秩相关检验^[7]或者Egger线性回归检验^[8]评价漏斗图的不对称性。

4.统计学分析：发表偏倚用漏斗图法评价。纳入研究间的异质性评价采用I²指标，I²＜50%定义为低度异质性，＞50%为显著的异质性。对合格的RCT采用蒙特卡洛-马科夫链方法（ADDIS软件）进行网状Meta分析。网状Meta分析是基于多种成对的RCT在一个分析中整合直接和间接证据^[9-10]。如果2种治疗方案之前并未经过比较，但有与同一个参照比较的研究，可间接比较这2种治疗方案的临床效果^[11-12]。直接证据和间接证据间不一致性的评价，用环不一致性模型和节点拆分模型，节点拆分是将一种治疗方案的效应拆分为直接和间接证据^[13]。计算H. pylori根除方案的疗效、不良反应排位概率。合并的效应值用OR值和95%CI表示。

1.纳入文献特征：共检索到2 615篇文献，经过标题、摘要初筛，排除2 595篇，最终20篇纳入分析，包括48组比较，6 753例接受根除治疗的感染者。纳入的RCT有6个3组的比较，其余为2组的比较。

在H. pylori根除率的比较网络中，1 827例（27.05%）感染者随机分配到10 d序贯治疗方案组，2 566例（37.99%）分配到伴同疗法组，1 346例（19.93%）分配到混合治疗组，478例（7.08%）分配到铋剂四联治疗方案组，536例（7.94%）分配到细菌培养药敏试验指导治疗组。通过单组率的Meta分析，合并的H. pylori绝对根除率（%）：序贯治疗方案组为84.01（95%CI：80.48~88.15），伴同疗法组为86.05（95%CI：82.55~90.29），混合治疗组为87.27（95%CI：82.19~91.28），铋剂四联治疗方案组为85.51（95%CI：74.71~96.41），基于细菌培养药敏试验的治疗方案组为91.30（95%CI：87.57~95.13）。

不良反应发生率网络共纳入16个随机对照研究，包含37臂比较、5 143例感染者；其中1 528例（29.71%）感染者随机分配到10 d序贯治疗方案组，1 511例（29.38%）分配到伴同疗法组，1 476例（28.70%）分配到混合治疗组，128例（2.49%）分配到铋剂四联治疗方案组，500例（9.72%）分配到细菌培养药敏试验指导方案组。5种方案不良反应发生率的差异无统计学意义。单组率Meta分析显示，合并的绝对不良反应发生率（%）：序贯治疗方案组为28.24（95%CI：19.91~36.13），伴同疗法组为33.23（95%CI：23.16~42.27），混合治疗组为21.03（95%CI：13.27~29.19），铋剂四联治疗组为8.51（95%CI：5.35~20.98），基于细菌培养药敏试验指导治疗组为19.03（95%CI：12.27~26.19）。

2.不同结局指标的网状Meta分析：各方案的根除率和不良反应发生率合并的OR值及95%CI见图 1。可见细菌培养药敏试验指导方案的根除率显著高于其他4种方案；混合治疗方案比序贯治疗更高效。此外，伴同疗法、混合治疗、铋剂四联及序贯方案的两两比较的差异无统计学意义。计算最优方案概率显示（图 2），细菌培养药敏试验指导方案有97.00%可能性成为最高效方案，其他依次排序为铋剂四联、伴同疗法、混合治疗和序贯治疗方案。

注：上、下三角形中的数据分别为不良反应和疗效的OR值（95%CI）；黑体字为差异有统计学意义 图 1 5种H. pylori根除治疗方案临床疗效和安全性的网状Meta分析（OR值及95%CI）

图选项

分析次要结局指标，以伴同疗法方案的不良反应发生率最高（79.00%），基于细菌培养药敏试验指导方案出现不良反应的概率最低，其次为铋剂四联治疗及混合治疗方案（图 2）。基于三角或四角环特异的不一致性模型检验，有一个环中发现显著的不一致性，节点拆分分析表明有2组比较存在明显的不一致性。

注：BQT：铋剂四联治疗；CT：伴同疗法；DS：细菌培养药敏试验指导治疗；HT：混合治疗；ST：序贯治疗；疗效从高到低排序依次为DS＞BQT＞CT＞HT＞ST；不良反应从低到高排序依次为DS＜HT＜BQT＜ST＜CT 图 2 5种H. pylori根除治疗方案临床疗效和安全性的排序

图选项

2010年北京地区H. pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率分别为37.2%、63.9%、50.3%^[14]。有研究显示治疗H. pylori感染的三联疗法根除率下降为57.5%~61.8%^[15]。据最新报告^[16]，铋剂四联治疗和序贯治疗已推荐为临床一线方案。最近国际大型RCT和Meta分析显示，新一线治疗方案其疗效、不良反应差异较大。

本研究未发现伴同疗法显著优于序贯治疗方案，同其他研究结论一致^[17-18]，目前部分国家已推荐伴同疗法为临床治疗一线方案。序贯治疗方案对于耐克拉霉素的H. pylori菌株有良好的根除率。有研究报道^[19]，与标准三联疗法相比，序贯治疗方案有很高的ITT根除率（88.2%），而前者为79.1%。混合治疗方案对甲硝唑和克拉霉素双药耐药菌株有效。本文中混合治疗方案根除率显著高于序贯治疗方案，与其他研究不一致^[20-22]。此外还提示铋剂四联治疗方案高效低风险。一项大型试验报道序贯治疗方案H. pylori初治根除率为89.4%，铋剂四联治疗方案为92.7%，但后者不良反应率明显高于前者（16.7%比8.1%）^[23]。另一研究显示^[24]，纳入初治失败者，铋剂四联治疗方案ITT根除率为87.9%~95.2%，不良反应发生率为33.6%，与本文结果部分不一致。

本文网状Meta分析提示，纳入的研究中各项方案治疗根除率存在较大差异，如序贯治疗为70.0%~93.0%，伴同疗法为74.0%~94.0%，混合治疗为75.0%~97.0%，铋剂四联治疗为77.0%~94.0%，表现出洲际间的巨大差异。近来欧洲H. pylori研究组提供了2008－2009年H. pylori抗生素耐药率^[25]，其中克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑总原发耐药率分别为17.5%、14.1%、34.9%，克拉霉素和甲硝唑联合耐药率为7.8%。本文中基于细菌培养药敏试验指导治疗方案的H. pylori根除率显著高于其他4种方案。

总之，本研究表明H. pylori感染根除治疗方案中，细菌培养药敏试验指导治疗的方案显著优于伴同疗法、混合治疗、铋剂四联治疗和序贯治疗方案，在医疗条件不足的地区可采用混合治疗和铋剂四联治疗方案。