中华流行病学杂志  2017, Vol. 38 Issue (2): 267-271   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.02.026
中华医学会主办。
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文章信息

陈振明, 纪双斌, 史湘铃, 赵跃媛, 张雪峰, 金辉 .
Chen Zhenming, Ji Shuangbin, Shi Xiangling, Zhao Yueyuan, Zhang Xuefeng, Jin Hui .
Markov决策树模型在优化15~49岁女性戊型肝炎免疫接种策略中的应用
Use the Markov-decision tree model to optimize vaccination strategies of hepatitis E among women aged 15 to 49
中华流行病学杂志, 2017, 38(2): 267-271
CHINESE JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY, 2017, 38(2): 267-271
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.02.026

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收稿日期: 2016-11-01
引用本文
陈振明, 纪双斌, 史湘铃, 赵跃媛, 张雪峰, 金辉. Markov决策树模型在优化15~49岁女性戊型肝炎免疫接种策略中的应用[J]. 中华流行病学杂志, 2017, 38(2): 267-271
Chen Zhenming, Ji Shuangbin, Shi Xiangling, Zhao Yueyuan, Zhang Xuefeng, Jin Hui. Use the Markov-decision tree model to optimize vaccination strategies of hepatitis E among women aged 15 to 49[J]. CHINESE JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY, 2017, 38(2): 267-271.
Markov决策树模型在优化15~49岁女性戊型肝炎免疫接种策略中的应用
陈振明1, 纪双斌1, 史湘铃1, 赵跃媛1, 张雪峰2, 金辉1     
1. 210009 南京, 东南大学公共卫生学院;
 2. 210009 南京, 江苏省疾病预防控制中心
收稿日期: 2016-11-01
基金项目: 国家自然科学基金（81573258）；江苏省大学生课外研学训练计划（S2015135）；江苏省重大新发传染病综合防控科技示范工程（BE2015714）
通信作者: 金辉,Email:jinhui_hld@163.com
摘要: 目的 比较15~49岁女性人群戊型肝炎（戊肝）疫苗不同免疫接种策略的成本和效用，从而为戊肝免疫接种策略的制定和优化提供科学依据。 方法 应用Markov决策树模型，评价15~49岁女性人群戊肝疫苗接种策略：100%接种策略、筛查后易感人群接种策略和不接种策略，评价指标为增量成本效用比，并进行敏感性和阈值分析。 结果 从社会角度看，同不接种策略相比，筛查后接种策略和100%接种策略，人均分别增加0.10个健康生命年，增量成本效用比为5 651.89元/质量调整生命年和6 385.33元/质量调整生命年。敏感性分析和阈值分析显示，当疫苗价格均<191.56元时，100%接种策略优于筛查后接种策略；当疫苗价格均>191.56元时，筛查后接种策略优于100%接种策略。接种依从率均<23%时，100%接种策略优于筛查后接种策略；依从率均>23%时，筛查后接种策略优于100%接种策略。随着易感者年感染率的增加，筛查后接种策略和100%接种策略的增量成本效用比下降，但是筛查后接种策略依然优于100%接种策略。 结论 15~49岁女性人群筛查后接种戊肝疫苗是最优免疫策略，但会受到价格和接种依从性的影响。
关键词： 戊型肝炎     女性     免疫接种策略    
Use the Markov-decision tree model to optimize vaccination strategies of hepatitis E among women aged 15 to 49
Chen Zhenming1, Ji Shuangbin1, Shi Xiangling1, Zhao Yueyuan1, Zhang Xuefeng2, Jin Hui1     
1. School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China;
 2. Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China
Fund program: National Natural Science Foundation of China (81573258); Student Research Training Project of Jiangsu (S2015135); Comprehensive Prevention and Control Technological Demonstration Project for Major Newly Emerging Infectious Diseases of Jiangsu (BE2015714)
Abstract: Objective To evaluate the cost-utility of different hepatitis E vaccination strategies in women aged 15 to 49. Methods The Markov-decision tree model was constructed to evaluate the cost-utility of three hepatitis E virus vaccination strategies. Parameters of the models were estimated on the basis of published studies and experience of experts. Both methods on sensitivity and threshold analysis were used to evaluate the uncertainties of the model. Results Compared with non-vaccination group, strategy on post-screening vaccination with rate as 100%, could save 0.10 quality-adjusted life years per capital in the women from the societal perspectives. After implementation of screening program and with the vaccination rate reaching 100%, the incremental cost utility ratio (ICUR) of vaccination appeared as 5 651.89 and 6 385.33 Yuan/QALY, respectively. Vaccination post to the implementation of a screening program, the result showed better benefit than the vaccination rate of 100%. Results from the sensitivity analysis showed that both the cost of hepatitis E vaccine and the inoculation compliance rate presented significant effects. If the cost were lower than 191.56 Yuan (RMB) or the inoculation compliance rate lower than 0.23, the vaccination rate of 100% strategy was better than the post-screening vaccination strategy, otherwise the post-screening vaccination strategy appeared the optimal strategy. Conclusion Post-screening vaccination for women aged 15 to 49 from social perspectives seemed the optimal one but it had to depend on the change of vaccine cost and the rate of inoculation compliance.
Key words: Hepatitis E     Femininity     Vaccination strategies    

戊型肝炎（戊肝）是由HEV感染引起的一种急性肠道传染病。世界上约1/3的人感染过HEV[1]。近年来戊肝在我国主要为散发流行，但发病率有上升趋势。戊肝在一般人群中的病死率为0.2%[2]，而孕晚期女性感染后病死率高达21.0%[3]。疫苗接种是控制HEV感染的重要途径。目前我国自主研发的重组戊肝疫苗HEV239（商品名益可宁）已上市[4]，将有助于控制HEV传播。目前Markov决策树模型已逐渐应用到医学决策与卫生经济学评价中[5]，通过以Markov模型作为决策树结果节点，结合疾病的各种健康状态，最终计算过程中的成本和效用，以此帮助决策者做出科学决策。本研究以15～49岁女性作为研究人群，通过构建Markov决策树模型评价不同戊肝疫苗接种策略，从而为制定戊肝免疫接种策略提供科学依据。

对象与方法

1. 模拟队列：模拟对象为女性群体，即从15岁模拟到49岁，此期间可能出现的孕妇人群。

2. Markov决策树模型：根据HEV感染后疾病的自然史，分成5个Markov状态：未感染（易感）、感染、自然免疫、疫苗免疫和死亡，其中死亡为吸收态。每个女性在某个时间点只处于这5个状态中的一个，建立的Markov状态模型见图 1。评价3种免疫策略：不接种策略；筛查后接种策略（对全人群进行血清学筛查，无免疫力者进行疫苗接种）；100%接种策略（直接对全人群进行疫苗接种）。用货币单位“元”表示成本，用质量调整生命年（QALY）衡量健康效用，用增量成本效用比（ICUR）评价不同接种策略。以国内年人均GDP的3倍作为社会意愿支付，当策略的ICUR低于社会意愿支付时，说明该策略是可取的。

图 1 戊肝疫苗免疫策略的Markov决策树模型5个状态
图选项

3. 模型假设：对模型结构和参数进行以下假设：①假设人群疫苗接种均为3针，立即产生免疫力；②不考虑孕妇人群中与婴儿有关的健康生命年损失和产生的成本；③不考虑血清学检测假阳性和假阴性。

4. 模型的主要参数：模型中的参数主要通过文献检索、现场调查等途径获得，参数见表 1。

表 1 戊肝疫苗免疫策略的Markov决策树模型中主要参数估计
表选项

5. 统计学分析：应用决策树分析软件Tree Age Pro 2011建立Markov决策树模型，模拟戊肝的发生、发展过程，计算每个周期内不同状态的成本和效用，循环35个周期后，计算3种免疫策略的人均ICUR，综合比较各种方案，并对结果进行敏感性分析和阈值分析，戊肝Markov决策树模型见图 2。敏感性分析的因素包括孕妇戊肝的年感染率、孕妇的显性感染比例、疫苗价格、贴现率、自然免疫感染率、戊肝死亡的疾病负担、接种的依从率等变量。

图 2 戊肝疫苗不同接种策略的Markov决策树模型
图选项
结 果

1. 不同接种策略的ICUR：相比于不接种策略，筛查后接种和100%接种策略均使健康效用人均增加0.10个QALY，ICUR分别是5 651.89元/QALY和6 385.33元/QALY。即人均增加1个QALY，筛查后接种和100%接种策略要分别增加成本5 651.89元和6 385.33元。见表 2。

表 2 戊肝疫苗不同接种策略的人均成本、效用和ICUR
表选项

假设样本10 000人模拟1 000次，以纵坐标为增量成本，横坐标为增量QALY作散点图（未显示）。以2014年国内人均GDP的3倍139 887元作为社会意愿支付，与不接种免疫策略相比，筛查后接种和100%接种策略中所有的点都落在位于社会意愿支付的下方，说明两种策略都有经济学效益。筛查后接种相对于100%接种策略虽然没有增量效用的增加，但人均成本更低，提示筛查后接种策略优于100%接种策略。

2. 敏感性分析：假定个人意愿支付为2 100元[19]，单因素敏感性分析结果显示，ICUR值对疫苗价格变化最敏感，其次分别为易感者年感染率、戊肝显性感染比例、贴现率、戊肝死亡疾病负担、自然免疫率和接种依从率。见图 3。当接种依从率均＜23%时，100%接种策略优于筛查后接种策略；而依从率均＞23%时，筛查后接种策略优于100%接种策略。因为参数的改变可能会对接种策略选择产生影响，以下将探讨疫苗价格和易感者年感染率对结果的影响。

图 3 戊肝疫苗接种策略单因素敏感分析的Tornado图
图选项

（1）戊肝疫苗价格对接种策略选择产生的影响：当戊肝疫苗价格发生变化时，相对于不接种策略，筛查后接种和100%接种策略的ICUR值在上升（表 3）。结合阈值分析，结果显示，当疫苗价格均＜191.56元时，100%接种策略优于筛查后接种策略；当疫苗价格均＞191.56元时，筛查后接种策略优于100%接种策略，提示戊肝疫苗价格会影响最优策略的选择。

表 3 戊肝疫苗价格对不同接种策略增量成本效用值的影响
表选项

（2）戊肝易感者年感染率对接种策略选择产生的影响：根据模型假设，易感者年感染率为0.47%～0.73%，随着易感者年感染率的增加，相比不接种策略，筛查后接种和100%接种策略的ICUR值在减小，即实行筛查后接种策略和100%接种策略的经济效果在上升，但筛查后接种策略一直优于100%接种策略（表 4），提示年感染率不影响最优策略的选择。

表 4 戊肝易感者年感染率对不同接种策略增量成本效用值的影响
表选项
讨 论

戊肝是急性病毒性肝炎的一种，主要侵犯青壮年，隐性感染比例高，但是孕妇感染的预后差，即使患者存活下来也伴有流产和死胎的高风险[23]，给孕妇及其家庭带来沉重的负担。为了降低孕妇感染戊肝风险，除了通过改善卫生条件来切断传播途径以外，接种疫苗是一种经济有效的措施。在我国有限的卫生资源条件下，科学合理的免疫接种策略将有助于决策者最大限度降低经济负担，同时能有效控制戊肝的蔓延。

本研究通过构建Markov决策树，采用不同的免疫接种策略，对15～49岁女性进行模拟接种，分析比较不同策略的成本效用。结果显示，筛查后接种策略和全人群接种策略与不接种策略相比，人均增加0.10个和0.10个健康生命年，ICUR为5 651.89元/QALY和6 385.33元/QALY。在社会意愿支付为139 887元的背景下，采取筛查后接种策略具有经济学效果，但疫苗价格和接种依从性会影响最优策略的选择。

本研究存在局限性。由于数据主要通过文献查询获得，文献来源会影响研究结果的质量。文献中存在的发表偏倚和选择偏倚、文献之间的异质性会给研究结果带来影响。对于戊肝疾病死亡负担的数据，由于国内缺乏相关的研究报道，在不违背科学性的前提下本研究借鉴了甲型肝炎的数据，这在一定程度上影响了结果的推广和应用。此外，戊肝疫苗接种时，随着孕妇人群依从性的增加，疫苗接种效果也在提高，所以在实践中应当把戊肝疫苗接种以及相关筛检等问题考虑在内，不同地区应根据当地戊肝的流行病学特征、社会经济和文化差异，因地制宜制定免疫策略，以使投入的卫生资源取得最佳的效果。


利益冲突: 无
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