中华流行病学杂志  2017, Vol. 38 Issue (2): 267-271 |
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戊型肝炎（戊肝）是由HEV感染引起的一种急性肠道传染病。世界上约1/3的人感染过HEV[1]。近年来戊肝在我国主要为散发流行，但发病率有上升趋势。戊肝在一般人群中的病死率为0.2%[2]，而孕晚期女性感染后病死率高达21.0%[3]。疫苗接种是控制HEV感染的重要途径。目前我国自主研发的重组戊肝疫苗HEV239（商品名益可宁）已上市[4]，将有助于控制HEV传播。目前Markov决策树模型已逐渐应用到医学决策与卫生经济学评价中[5]，通过以Markov模型作为决策树结果节点，结合疾病的各种健康状态，最终计算过程中的成本和效用，以此帮助决策者做出科学决策。本研究以15～49岁女性作为研究人群，通过构建Markov决策树模型评价不同戊肝疫苗接种策略，从而为制定戊肝免疫接种策略提供科学依据。
对象与方法1. 模拟队列：模拟对象为女性群体，即从15岁模拟到49岁，此期间可能出现的孕妇人群。
2. Markov决策树模型：根据HEV感染后疾病的自然史，分成5个Markov状态：未感染（易感）、感染、自然免疫、疫苗免疫和死亡，其中死亡为吸收态。每个女性在某个时间点只处于这5个状态中的一个，建立的Markov状态模型见图 1。评价3种免疫策略：不接种策略；筛查后接种策略（对全人群进行血清学筛查，无免疫力者进行疫苗接种）；100%接种策略（直接对全人群进行疫苗接种）。用货币单位“元”表示成本，用质量调整生命年（QALY）衡量健康效用，用增量成本效用比（ICUR）评价不同接种策略。以国内年人均GDP的3倍作为社会意愿支付，当策略的ICUR低于社会意愿支付时，说明该策略是可取的。
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| 图 1 戊肝疫苗免疫策略的Markov决策树模型5个状态 |
3. 模型假设：对模型结构和参数进行以下假设：①假设人群疫苗接种均为3针，立即产生免疫力；②不考虑孕妇人群中与婴儿有关的健康生命年损失和产生的成本；③不考虑血清学检测假阳性和假阴性。
4. 模型的主要参数：模型中的参数主要通过文献检索、现场调查等途径获得，参数见表 1。
5. 统计学分析：应用决策树分析软件Tree Age Pro 2011建立Markov决策树模型，模拟戊肝的发生、发展过程，计算每个周期内不同状态的成本和效用，循环35个周期后，计算3种免疫策略的人均ICUR，综合比较各种方案，并对结果进行敏感性分析和阈值分析，戊肝Markov决策树模型见图 2。敏感性分析的因素包括孕妇戊肝的年感染率、孕妇的显性感染比例、疫苗价格、贴现率、自然免疫感染率、戊肝死亡的疾病负担、接种的依从率等变量。
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| 图 2 戊肝疫苗不同接种策略的Markov决策树模型 |
1. 不同接种策略的ICUR：相比于不接种策略，筛查后接种和100%接种策略均使健康效用人均增加0.10个QALY，ICUR分别是5 651.89元/QALY和6 385.33元/QALY。即人均增加1个QALY，筛查后接种和100%接种策略要分别增加成本5 651.89元和6 385.33元。见表 2。
假设样本10 000人模拟1 000次，以纵坐标为增量成本，横坐标为增量QALY作散点图（未显示）。以2014年国内人均GDP的3倍139 887元作为社会意愿支付，与不接种免疫策略相比，筛查后接种和100%接种策略中所有的点都落在位于社会意愿支付的下方，说明两种策略都有经济学效益。筛查后接种相对于100%接种策略虽然没有增量效用的增加，但人均成本更低，提示筛查后接种策略优于100%接种策略。
2. 敏感性分析：假定个人意愿支付为2 100元[19]，单因素敏感性分析结果显示，ICUR值对疫苗价格变化最敏感，其次分别为易感者年感染率、戊肝显性感染比例、贴现率、戊肝死亡疾病负担、自然免疫率和接种依从率。见图 3。当接种依从率均＜23%时，100%接种策略优于筛查后接种策略；而依从率均＞23%时，筛查后接种策略优于100%接种策略。因为参数的改变可能会对接种策略选择产生影响，以下将探讨疫苗价格和易感者年感染率对结果的影响。
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| 图 3 戊肝疫苗接种策略单因素敏感分析的Tornado图 |
（1）戊肝疫苗价格对接种策略选择产生的影响：当戊肝疫苗价格发生变化时，相对于不接种策略，筛查后接种和100%接种策略的ICUR值在上升（表 3）。结合阈值分析，结果显示，当疫苗价格均＜191.56元时，100%接种策略优于筛查后接种策略；当疫苗价格均＞191.56元时，筛查后接种策略优于100%接种策略，提示戊肝疫苗价格会影响最优策略的选择。
（2）戊肝易感者年感染率对接种策略选择产生的影响：根据模型假设，易感者年感染率为0.47%～0.73%，随着易感者年感染率的增加，相比不接种策略，筛查后接种和100%接种策略的ICUR值在减小，即实行筛查后接种策略和100%接种策略的经济效果在上升，但筛查后接种策略一直优于100%接种策略（表 4），提示年感染率不影响最优策略的选择。
戊肝是急性病毒性肝炎的一种，主要侵犯青壮年，隐性感染比例高，但是孕妇感染的预后差，即使患者存活下来也伴有流产和死胎的高风险[23]，给孕妇及其家庭带来沉重的负担。为了降低孕妇感染戊肝风险，除了通过改善卫生条件来切断传播途径以外，接种疫苗是一种经济有效的措施。在我国有限的卫生资源条件下，科学合理的免疫接种策略将有助于决策者最大限度降低经济负担，同时能有效控制戊肝的蔓延。
本研究通过构建Markov决策树，采用不同的免疫接种策略，对15～49岁女性进行模拟接种，分析比较不同策略的成本效用。结果显示，筛查后接种策略和全人群接种策略与不接种策略相比，人均增加0.10个和0.10个健康生命年，ICUR为5 651.89元/QALY和6 385.33元/QALY。在社会意愿支付为139 887元的背景下，采取筛查后接种策略具有经济学效果，但疫苗价格和接种依从性会影响最优策略的选择。
本研究存在局限性。由于数据主要通过文献查询获得，文献来源会影响研究结果的质量。文献中存在的发表偏倚和选择偏倚、文献之间的异质性会给研究结果带来影响。对于戊肝疾病死亡负担的数据，由于国内缺乏相关的研究报道，在不违背科学性的前提下本研究借鉴了甲型肝炎的数据，这在一定程度上影响了结果的推广和应用。此外，戊肝疫苗接种时，随着孕妇人群依从性的增加，疫苗接种效果也在提高，所以在实践中应当把戊肝疫苗接种以及相关筛检等问题考虑在内，不同地区应根据当地戊肝的流行病学特征、社会经济和文化差异，因地制宜制定免疫策略，以使投入的卫生资源取得最佳的效果。
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表1(Table 1)
