妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的全球发病率为0.1%～15.6%^[1]。且是一种可逆性疾病，通常在孕中期和孕晚期出现，以手掌或足底皮肤瘙痒为特征，并伴随血清总胆汁酸(TBA)水平升高(＞10 μmol/L)，分娩后临床症状和实验室检查异常指标自动消失^[2]。ICP对孕妇的危险相对较小，但与胎儿并发症有关，回顾性病例分析表明ICP与早产、低出生体重(LBW)、羊水粪染、胎儿窘迫和死胎等不良结局有关^{[3, 4, 5]}。ICP引起的不良结局发生机制尚不明确，但有研究认为与母体循环TBA水平升高有关^[6]。基于目前国内有关ICP对胎儿分娩结局的影响均为回顾性研究，本研究试图以出生队列为背景，前瞻性探讨孕中期和孕晚期ICP 对分娩结局的影响。

1. 研究对象：本研究基于马鞍山市优生优育队列(Ma’anshan Birth Cohort)。选取2013年5月至2014年9月在马鞍山市妇幼保健院建立围产保健手册，并意愿在该医院定期产检和分娩的孕妇作为研究对象纳入队列。纳入标准：①自愿参加本研究；②年龄≥18周岁；③首次产检(即建卡时)孕周≤14周；④能独立完成调查；⑤无严重的心、肝、肾疾病，无精神病史。参加的研究对象均阅读并签署了书面的知情同意书。

2. 研究方法：首次产检时，由受过专业培训的研究人员指导孕妇填写《孕早期母婴健康记录表》，收集孕妇的一般人口学特征、疾病史、既往妊娠史、孕早期基本情况等信息。并由研究人员准确测量研究对象的身高、体重和血压。根据末次月经推算孕周和预产期，若末次月经不确定或月经不规律则根据首次B超判断。根据TBA水平诊断ICP，孕中期和孕晚期的TBA检查结果均由研究人员从马鞍山市市立医疗集团临床检验中心抄录。分娩后，由研究人员从电子病历中抄录分娩和新生儿情况，内容包括分娩孕周、分娩方式、新生儿出生体重、身长、胸围、头围、胎儿窘迫、胎膜早破、胎盘残留、羊水污染以及妊娠并发症和分娩并发症等。

3. 相关指标：ICP的诊断依据妇产科相关标准^{[7, 8]}，即TBA＞10 μmol/L诊断为ICP。本研究将孕中期和孕晚期TBA水平均正常的孕妇作为正常组，孕中期或孕晚期诊断为ICP的作为ICP组，并按ICP的发病孕周不同，分为孕中期ICP组(妊娠＜28周)和孕晚期ICP组(妊娠≥28周)。根据妇产科相关诊断标准，出生孕周＜37周为早产、37～40周为足月产、≥42周为过期妊娠；出生体重＜2 500 g为LBW、2 500～4 000 g为正常体重、＞4 000 g为巨大儿；小于胎龄儿(SGA)和大于胎龄儿(LGA)根据2011年最新标准判断^[9]；胎儿窘迫、胎膜早破、胎盘残留和羊水粪染等情况从分娩记录中获得。

4. 统计学分析：数据录入使用EpiData 3.1软件，数据分析采用SPSS 16.0软件。各组间基线资料的分布差异计量资料采用方差分析，计数资料采用 χ²检验。logistic回归分析研究孕中期ICP组和孕晚期ICP组与各分娩结局之间的关系，P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 样本特征：共3 474名孕妇纳入队列，其中胚胎停止发育75人，自然流产45人，宫外孕2人，治疗性引产30人，死胎8人，死产2人，因胚胎停止发育、自然流产和宫外孕一般发生在孕早期，与ICP关联不大；治疗性引产一般发生在孕中期，孕18～24周通过血清学和超声检查，筛查胎儿唐氏综合征、先天性心脏病、唇腭裂、脊柱裂等畸形，筛查出畸形者进行治疗性引产，本研究中30例治疗性引产孕妇在引产前均未进行TBA检测，且先前的研究表明ICP主要增加胎儿早产、LBW、羊水粪染、胎儿窘迫和死胎死产的风险。本研究8名发生死胎的孕妇，其中7人未检测TBA，1人TBA水平正常；2名发生死产的孕妇，1人未检测TBA，1人TBA水平正常。故将这些孕妇从分析样本中剔除。并排除双胎妊娠39人，无分娩和新生儿记录7人，最终纳入分析的人数为3 266人。本研究中，孕中期和孕晚期完成TBA检测的孕妇分别为2 966和3 196人，最终分析样本为2 978人，到孕中期有43名孕妇诊断为ICP，到孕晚期153人被诊断为ICP，其中有2 782名孕妇孕中期和孕晚期TBA水平均正常。

2 978名研究对象年龄18～43岁，平均(26.15±3.61)岁；汉族占98.5%(n＝2 932)，其他民族占1.5%(n＝46)；居住地为市区者占79.0%(n＝2 354)，郊区者占21%(n＝624)；受教育年限＜9年者占19.8%(n＝591)，9～15年占53.4%(n＝1 591)，＞15年占26.7%(n＝796)；家庭月收入＜2 500元者占26.0%(n＝775)，2 500～4 000元者占43.4%(n＝1 291)，＞4 000元占30.6%(n＝912)。研究对象中独生子女的比例为34.2%(n＝1 017)，吸烟者比例为2.9%(n＝85)。各组研究对象的基本特征见表1。本研究中纳入和未纳入分析的孕妇年龄、民族、居住地和受教育程度间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表 1 各组研究对象的基本特征比较

表选项

2. 不同孕期ICP和非ICP孕妇基本特征比较：按照诊断标准，ICP的发生率为6.5%(n＝196)，孕中期和孕晚期ICP的发生率分别为1.4%(n＝43)和5.1%(n＝153)。孕中期ICP组、孕晚期ICP组和非ICP组间孕妇年龄(F＝3.25，P＝0.039)、居住地( χ²＝7.17，P＝0.028)、是否为独生子女( χ²＝6.02，P＝0.049)和产次( χ²＝7.23，P＝0.027)的差异有统计学意义(表1)。

3. 不同孕期ICP对分娩结局的影响：比较上述3组孕妇分娩结局发生率显示，各组间早产、LBW、胎儿窘迫和羊水粪染发生率的差异有统计学意义( χ²值分别为32.39、35.11、11.12和11.93，均P＜0.01)。其中孕中期ICP组、孕晚期ICP组和非ICP组早产发生率分别为14.0%(n＝6)、9.8%(n＝15)和3.1%(n＝86)；LBW发生率分别为9.3%(n＝4)、7.2%(n＝11)和1.5%(n＝43)；胎儿窘迫发生率分别为16.3%(n＝7)、11.8%(n＝18)和6.7%(n＝187)；羊水粪染发生率分别为27.9%(n＝12)、22.2%(n＝34)和14.6%(n＝407)。3组间剖宫产、SGA、LGA、胎膜早破和胎盘残留的差异均无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

表 2 孕中期和孕晚期ICP组孕妇不良分娩结局发生率比较

表选项

控制母亲年龄、孕前BMI、民族、居住地、受教育年限、家庭人均月收入、吸烟和产次等混杂因素后的多因素logistic回归分析显示，与非ICP组相比，孕中期ICP组和孕晚期ICP组早产(OR＝6.42，95%CI：2.59～15.93和OR＝3.73，95%CI：2.07～6.72)、LBW(OR＝6.52，95%CI：2.19～19.45和OR＝4.90，95%CI：2.43～9.90)、胎儿窘迫(OR＝2.91，95%CI：1.27～6.67和OR＝1.88，95%CI：1.11～3.19)和羊水粪染(OR＝2.34，95%CI：1.19～4.61和OR＝1.66，95%CI：1.11～2.48)的风险显著增加，且孕中期ICP组新生儿发生上述不良结局的风险远远高于孕晚期ICP组(表3)。

表 3 孕中期和孕晚期ICP组与不良分娩结局的多因素logistic 回归分析

表选项

ICP与胎儿不良分娩结局密切相关。本研究结果表明，与非ICP组孕妇相比，孕中期ICP组和孕晚期ICP组显著增加胎儿早产、LBW、胎儿窘迫和羊水粪染的风险，且孕中期ICP组风险大大增加。

先前的观察性研究均表明ICP增加早产、胎儿窘迫、羊水粪染的发生率^[1]。瑞典一项12年的队列研究发现，ICP使医源性早产的风险增加5.95倍，自发性早产的风险增加1.60倍^[10]；Brouwers等^[11]表明ICP显著增加新生儿早产和羊水粪染的风险；我国回顾性研究也观察到ICP与新生儿早产、胎儿窘迫和羊水粪染有关^[12]；波兰一项研究显示ICP孕妇新生儿LBW的发生率远远高于正常孕妇(36.6% vs. 10.9%)^[13]。本研究进一步证实国内外先前的研究结果。

ICP引起新生儿早产、LBW、胎儿窘迫和羊水粪染的发病机制尚不明确，可能与胎儿处于较高浓度的胆汁酸环境有关。Germain 等^[14]在体内外试验显示，较高浓度的胆汁酸可增加人体子宫肌层催产素的敏感性，并在mRNA和蛋白质水平观察到高浓度胆汁酸增加催产素受体的敏感性及其表达，这可能是ICP引起早产的一个潜在机制。动物试验表明较高水平的胆汁酸对胎儿心肌细胞具有损伤作用，导致心律失常^[15]，可能是引起人类胎儿窘迫的一个因素。一些动物研究显示胆汁酸水平升高刺激胎儿结肠运动，给妊娠母羊灌输胆汁酸，结果发现所有的母羊均发生羊水粪染^[16]，这可能解释ICP使羊水粪染风险增加的原因。另外，研究表明高水平的胆汁酸对胎盘绒毛膜静脉具有收缩作用，从而引起胎儿窘迫，并可能进一步解释羊水粪染^[17]。对于ICP导致LBW的风险增加，目前还无确切的人类或动物试验给出可能的机制，母亲体重、饮食、妊娠期高血压、遗传等因素都有可能导致LBW的发生。ICP引起上述不良结局的潜在机制需要进一步探讨。

本研究发现孕中期ICP组新生儿早产、LBW、胎儿窘迫和羊水粪染的风险高于孕晚期ICP组。目前国内外鲜有孕中期和孕晚期ICP对不良出生结局影响的比较研究。周兰等^[18]回顾性分析305例ICP孕妇，发现孕中期ICP引起胎儿窘迫和羊水粪染的发生率是孕晚期ICP的2倍多，早产和LBW的发生率也较晚期ICP高。最近我国另一项回顾性研究也显示，早发型ICP孕妇胎儿不良分娩结局的风险大大增加^[19]。早发型ICP由于病程较长，引起不良分娩结局的发生率较高，本研究结果对产科医生具有重要的提示作用，要重视早发型ICP的诊治，以减少发生不良分娩结局。

总之，ICP与早产、LBW、胎儿窘迫和羊水粪染等不良分娩结局有关。对ICP患者应及时监测和诊治，并加强胎儿监护，尤其要重视早发型ICP患者及其胎儿的监护，以改善围产儿出生结局及提高生存质量。