我国心血管疾病发病和死亡均居各疾病之首,已成为重大公共卫生问题^[1]。现有研究已证明,吸烟、高血压、肥胖、血脂异常和糖尿病等因素可能与冠心病的发生密切相关^{[2, 3]}。近年有学者认为某些脂肪因子可能与冠心病的发生有关^{[4, 5]}。视黄醇结合蛋白4(retinol-binding protein 4,RBP4)作为一种循环性脂肪因子,引起了国内外学者广泛关注。近来国内学者在中国人群中开展了RBP4水平与冠心病关系的探讨,为此本研究采用Meta分析方法对有关中国人RBP4水平与冠心病关系的文献进行综合评价。

1.检索策略:计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普期刊资源整合服务平台(VIP)和万方数据知识服务平台(WanFang Database),检索时限为各数据库建库至2015年2月。采用主题词和关键词相结合的方式检索。中文检索词包括视黄醇结合蛋白4、冠心病、冠状动脉性心脏病、局部缺血性心脏病、心肌梗死和心绞痛;英文检索词包括retinol-binding protein 4、RBP4、coronary heart disease、coronary artery disease、ischemic heart disease、myocardial infarction和angina。

2.文献纳入与排除标准:纳入标准包括①研究内容为中国人群RBP4与冠心病的关系;②研究类型为病例对照研究;③病例组均为经临床诊断的冠心病患者;④病例组和对照组均提供了RBP4水平的x和s;⑤纳入文献的语言为中文或英文。排除标准包括病例报道和综述类文献以及重复发表或数据不全且联系通讯作者也无法获取所需数据的文献。

3.文献质量评价:由2人利用NOS量表(Newcastle-Ottawa quality assessment Scale)^[6]独立对纳入研究进行方法学质量评价,不一致时由第三者裁定。评价内容包括人群选择、可比性和暴露评价。本研究采用NOS评分系统的半量化原则评价文献质量,满分为9分。

4.数据提取:对符合纳入标准的文献,由2人按预先设计的表格提取数据。提取内容包括第一作者、发表时间、研究对象平均年龄、性别比例、冠心病临床分型、样本量、病例组和对照组的RBP4水平以及测量方法。

5.统计学分析:单项研究中RBP4含量以x±s表示(否则通过M、极差和样本量转化间接获得^[7])。应用RevMan 5.2统计软件进行数据的处理和评估,对数据进行加权均数差(WMD)及其95% CI的计算。对文献数据进行异质性检验后,如果各研究间无统计学异质性(I²≤50%),采用固定效应模型合并数据;如各研究间存在统计学异质性(I²>50%),采用随机效应模型进行合并,并根据可能产生异质性的因素进行亚组分析。运用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性。以Begg检验^[8]和Egger检验^[9]对潜在的发表偏倚进行评估。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.纳入文献的基本特征:初检相关文献872篇,剔重后获得847篇。根据纳入、排除标准,最终纳入10篇文献^{[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]}(英文2篇,中文8篇),共计1 698例研究对象(病例组1 089例,对照组609例)。10篇文献中有6篇^{[12, 15, 16, 17, 18, 19]}的研究对象包括稳定型心绞痛患者、2篇^{[15, 19]}包括不稳定型心绞痛患者、3篇^{[15, 17, 19]}包括急性心肌梗死患者、4篇^{[10, 11, 13, 14]}未提供冠心病的具体分型;有5篇文献^{[11, 14, 15, 17, 19]}的研究对象平均年龄 < 65岁,4篇文献^{[12, 13, 16, 18]}的研究对象平均年龄>65岁,另1篇^[10]未给出研究对象的平均年龄(表 1)。质量评价表明,纳入文献的NOS评分均>6分,认为质量可靠。

表 1 纳入文献的基本特征

表选项

2.Meta分析

(1)RBP4水平与冠心病的关系:异质性检验结果显示,各研究间异质性差异有统计学意义(I²=90%,P < 0.05),故采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示,RBP4水平在病例组和对照组中的差异有统计学意义(WMD=7.17 μg/ml,95% CI:3.56~10.78 μg/ml,P < 0.05),病例组RBP4水平更高(图 1)。

图 1 RBP4 水平与冠心病关系的Meta分析

图选项

(2)亚组分析:为探究Meta分析异质性的来源,根据冠心病的临床分型(稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死)和研究对象的平均年龄(>65岁和≤65岁)进行亚组分析。

在稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者中,RBP4水平在病例组和对照组中的差异有统计学意义(稳定型心绞痛:WMD=4.81 μ g/ml,95% CI:1.25~8.37 μg/ml,P < 0.05;急性心肌梗死:WMD=13.96 μg/ml,95% CI:6.12~21.80 μg/ml,P < 0.05),病例组RBP4水平更高;但在不稳定型心绞痛患者中,差异无统计学意义(图 2)。

图 2 RBP4 水平与不同临床分型冠心病的关系

图选项

在年龄≤65岁的人群中,RBP4水平在病例组和对照组中的差异有统计学意义(WMD=7.26 μg/ml,95% CI:2.73~11.79 μg/ml,P < 0.05),病例组RBP4水平更高;但在年龄>65岁的人群中差异无统计学意义(图 3)。

图 3 在不同年龄组人群中RBP4水平与冠心病的关系

图选项

3.敏感性分析:采用逐一剔除每项研究的方法进行敏感性分析,重新估计合并效应量,并与排除前的合并效应量比较。结果显示,剔除每项研究前后的合并效应量均无明显变化,提示本研究所得结果稳定。

4.发表偏倚评估:运用Begg秩相关法和Egger回归法对发表偏倚进行检验。Begg's检验法P=0.368,Egger's检验法P=0.403,说明差异无统计学意义,整个研究中无明显发表偏倚。漏斗图对称性较好,提示无明显发表偏倚。

RBP4是血液中维生素A的唯一载体^[20],主要由肝细胞和脂肪细胞分泌^[21]。目前为止,高水平的RBP4导致冠心病的机制尚未确定,但有研究者给出相关的推断。Farjo等^[22]首先提出,高水平的RBP4可以引起内皮细胞的炎症反应,从而导致白细胞黏附,进而增加了发生动脉粥样硬化的风险。之后,有研究者提出,高水平的RBP4可以通过激活NADPH氧化酶和NF-κB,诱导内皮细胞发生炎症反应,从而增加冠心病的易感性^{[23, 24]}。此外,有研究显示RBP4与血清脂联素、白细胞和C反应蛋白的水平相关,提示RBP4水平增高可能是炎症反应增强的标志^[25]。Shinozaki等^[26]曾提出胰岛素抵抗可以导致动脉病变的发生,是心脑血管病的独立危险因素。RBP4等脂肪因子的分泌失衡或功能障碍可能在导致胰岛素抵抗的过程中发挥作用,因而RBP4等脂肪因子被视为胰岛素抵抗和心血管疾病的可能中间环节^[27]。尽管研究者已对高水平的RBP4引起冠心病的可能机制进行了探索,但其具体发生机制还有待进一步研究。

本研究结果显示,中国人群中血RBP4水平高者较低者可能更易患冠心病,而较高的血RBP4水平可能与稳定型心绞痛和急性心肌梗死的发生有关。本研究由于仅有2篇文献提供了不稳定型心绞痛的相关数据,且数据合并后的样本量仍然不大,尚不能认为较高水平的RBP4与不稳定型心绞痛的发生有关。按年龄进行亚组分析发现,在年龄≤65岁的人群中可能存在RBP4水平与冠心病的关系,但在年龄>65岁的人群中,二者的关系并不明显。这可能是由于目前只有4篇相关文献选用平均年龄> 65岁的人群作为研究对象,而其中1篇样本量较大者对合并后的结果影响较大;也可能是在年龄>65岁人群中确实不存在RBP4水平与冠心病的关系,还需更多以该年龄组人群为研究对象的大样本原始研究加以证实。

本研究存在一定局限性。首先纳入的文献和研究对象偏少,尤其在对冠心病进行分型和在亚组分析中更加明显;其次纳入的病例对照研究属于观察性研究,病因推理能力相对较弱;此外本研究检索语言仅限中、英文,且纳入研究对象的病情、民族、年龄、性别和地域分布也存在一定差异,可能存在偏倚。

综上所述,中国人群中RBP4水平较高者可能更易患冠心病。但由于样本量的限制,下结论时仍需谨慎,本结论尚需更多大样本研究进一步证实。