神经退行性疾病（neurodegenerative disease）是一类由大 脑和脊髓神经元发生退行性病变而导致的疾病，包括阿尔茨 海默病（AD）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、帕金森病 （PD）、多发性硬化（MS）等。神经退行性疾病的发病机制十 分复杂。研究显示，基因突变、蛋白质错误折叠聚集、线粒体 功能障碍、氧化应激、炎症、免疫功能缺陷等均可导致神经退 行性疾病的发生^{[1, 2, 3, 4]}。一般认为，年龄、遗传易感因素和异常 的环境暴露与神经退行性疾病的发生正相关。近年来，多项 流行病学研究显示职业性极低频电磁场（主要是50 或60 Hz 的工频电磁场）暴露是神经退行性疾病（AD、ALS、PD等）发 生的一个可能危险因素，但也有研究认为两者不相关，故存 在较大争议。本文将系统回顾职业性极低频电磁场暴露与 神经退行性疾病发病关联的报道，分析以往研究中存在的问 题，并提出后续研究的方向。

1. 职业性极低频电磁场暴露与AD：AD是痴呆最主要 （约占50%～60%）类型，也是导致老年人记忆功能障碍的主 要原因之一。调查显示，在＜65 岁人群中AD 发病率不足 1%，而≥65 岁人群则迅速上升至5%～10%，＞85 岁人群则 高达24%～33%。因此，老龄化是AD 发病的主要影响因 素。大量研究还显示，遗传因素（如载脂蛋白E 基因多态性 和唐氏综合征）、吸烟、脑外伤、重金属接触史对AD发生也具 有危险效应^[2]。

职业性极低频电磁场暴露与AD发生的相关性一直受到 科学界关注。1995 年Sobel 等^[5]收集3 个城市3 个时间段AD 患者具体职业暴露信息，并由职业卫生师采用盲法评估各职 业磁场暴露水平，将平均磁场暴露＞1.0 μT（10.0 mG）或者间 断暴露＞10.0 μT的定义为高强度暴露，平均磁场暴露0.2～ 1.0 μT 或间断暴露＞1.0 μT 定义为中强度暴露，其他归为低 暴露，结果显示中、高强度的极低频电磁场暴露会使AD发病 风险显著升高（OR＝3.0，95%CI：1.6～5.4），其后在增加样本 量基础上的研究也得到一致的结论^[6]。然而，这两项研究均 为医院病例对照研究，对照组中含其他类型痴呆病例，故存 在选择偏倚^{[5, 6]}。在Sobel 等暴露评估方法基础上，Harmanci 等^[7]以人群为基础的病例对照研究也提示职业性极低频电 磁场暴露使AD发生的风险增加，但由于病例数很少，其结果 有待于进一步验证。此外，也有研究显示职业性极低频电 磁场暴露与AD发生风险不存在相关性^{[8, 9]}。Noonan 等^[8]用 3 种方法对极低频电磁场暴露进行分类[分别按工种分为电 力工人和非电力工人2 个组，结合职业信息和工厂种类分为 明确暴露、可能暴露和未暴露人群3 个组及根据工种暴露矩 阵（job exposure matrix）将极低频电磁场暴露水平分为＜ 0.1 μT、0.1～0.19 μT、0.20～0.29 μT 和≥0.3 μT 4 个组]，该 分类方法的研究结果均提示工种或极低频电磁场暴露水平 与AD不存在相关性。Noonan 等研究报道与Sobel 等系列报 道研究结果不一致，可能与极低频电磁场暴露水平的评估方 法及分组不同有关。

在队列研究方面，Sorahan 和Kheifets^[10]对英国雇佣＞ 6 个月的83 997 名发电和输电工人随访30 年，累计10.0～ 19.9 μT-y 暴露量的工人AD死亡率是累计0～2.4 μT-y 暴露 量工人的1.93（95%CI：1.14～3.26）倍。Håkansson 等^[11]研究 提示高暴露（＞0.53 μT）电焊工人AD 死亡率是对照组（＜ 0.164 μT）的4（95%CI：1.4～11.7）倍，Qiu 等^[12]也发现暴露 量≥ 0.2 μT的男性其AD发病风险是低暴露量（＜0.2 μT）男 性的2.3（95%CI：1.0～5.1）倍。此外，Röösli 等^[13]对20 141 名铁路工人随访31 年，结果提示火车司机AD 发病风险是车 站站长的3.15（95%CI：0.90～11.04）倍。上述研究结果提 示，职业性极低频电磁场暴露可能是AD发病和死亡的高风 险因素。

Vergara 等^[14]对以往研究报道做系统综述和Meta 分析， 显示职业性极低频电磁场暴露与AD发病风险存在一定正关 联，合并RR值为1.27（95%CI：1.15～1.40）。但由于纳入分析 的研究之间存在较多的异质性和较大的发表偏移，作者认为 该研究结果还有待进一步验证。

需要指出的是，在AD相关的流行病学研究中，疾病的误 分类是导致偏倚的重要来源。在病例对照研究中，纳入研究 的大部分病例采用NINCDS-ADRDA 诊断标准，但约有 20%～40%非典型AD病例不伴有精神错乱症状，NINCDSADRDA 诊断标准不能将其识别。在队列研究中，大部分研 究以AD死亡为结局事件，死亡信息来自死亡登记中心，但由 于AD的诊断需要神经病理学证据支持，很多AD病例直到 死亡也未能确诊。

2. 职业性极低频电磁场暴露与ALS：ALS是一种以运动 神经元退化和肌肉麻痹为典型特征的致死性神经退化疾病， 90%的ALS病例呈散发性，只有小部分呈家族遗传性^[3]。目 前认为，ALS是一类与遗传、环境等多因素相关的疾病^{[15, 16]}。 研究显示，仅10%的ALS 在40 岁以前发病，5%为30 岁以 前发病，发病数随年龄增加而增多，但至80 岁后呈下降趋 势^[3]。已有研究显示，工作场所的各种暴露，如铅、铝、农 药和电击，与运动神经元变性有关^{[17, 18, 19, 20]}。Deapen 和 Henderson^[21]首次报道了电力行业从业者ALS患病风险高于 非电力工作者。此后，多个研究小组对职业性极低频电磁场 暴露和ALS的发病关联进行了大量流行病学研究^[22]。2000 年以前的研究报道多显示工频磁场职业暴露对ALS发病具 有危险效应，但最近10 年的研究报道多支持两者间不存在 关联性^{[8, 11, 23, 24]}。

职业环境中极低频电磁场暴露水平评估方式分为极低 频电磁场作业工种和JEM两类。作业工种类的研究结果较 为一致，如Noonan 等^[8]研究提示电力工作者ALS 患病风险 显著高于非电力工作者；Johansen 和Olsen^[25]也报道电力工 作者的ALS死亡风险更高。但以工种（电力工作者）作为分 类方法的研究不能排除其他暴露因素如电击和多氯联苯等 对研究结果产生的偏倚影响。此外以JEM评估极低频电磁 场暴露水平的相关研究结果则缺乏一致性^{[8, 11, 24]}。Håkansson 等^[11]采用JEM评估电焊工人极低频电磁场的暴露水平，并根 据暴露水平分为4个组，经过12年随访分析，发现极低频电磁 场最高暴露组ALS 发病率是对照人群的2.2（95%CI：1.01～ 4.66）倍。Feychting 等^[24]根据极低频电磁场暴露水平将自然 人群分成5个组，随访15年后分析发现，尽管电焊工ALS死亡 发生风险呈有统计学意义的增加（RR＝1.6，95% CI：1.1～ 2.4），但极低频电磁场暴露水平与ALS死亡发生风险不存在 相关性。本课题组对既往研究报道进行Meta分析发现，极低 频电磁场作业工种与ALS发病风险相关，而采用JEM评估的 极低频电磁场暴露水平与ALS发病风险不相关^[26]。

职业环境中其他危险因素（如电击、多氯联苯）影响是 ALS与职业性极低频电磁场暴露关联研究的一个主要偏倚 来源，也是导致工种或JEM与ALS发病、死亡关联结果不一 致的重要原因。ALS疾病的错误分类是另一个重要的偏倚 来源，如临床诊断的病例对照研究的效应合并值高于以死亡 证明确定病例的效应合并值^[26]。此外，ALS的潜伏期很长， 极低频电磁场暴露起始时间到ALS的确诊存在时间差，难以 避免信息偏倚。

3. 职业性极低频电磁场暴露与其他神经退行性疾病：职 业性极低频电磁场暴露相关的神经退行性疾病还包括MS和 PD。MS发病年龄高峰介于20～30 岁间，极少发病于＜10 岁 或＞60 岁^[27]。有关职业性极低频电磁场暴露与MS发病关 联的流行病学研究结果提示两者不存在相关性^{[11, 13, 28, 29]}。由 于MS通常出现于30 岁成年人，而多数队列研究随访人群的 平均年龄约在40 岁，因此研究人群的年龄可影响极低频电 磁场暴露与MS 发病的关联。PD 在＞60 岁人群患病率＞ 1%，＞80 岁者高达4%^[30]。有关职业性极低频电磁场暴露 （主要是电焊工人）与PD 发病风险研究中，2 篇病例对照研 究提示职业性极低频电磁场暴露与PD 发病或死亡风险存 在关联^{[8, 31]}，Park 等^[31]研究表明，在＜65 岁工人中，60 Hz 工 频磁场暴露与PD 死亡风险存在正相关（OR＝2.23，95%CI： 1.47～3.26）；Noonan 等^[8]提示高暴露剂量（≥0.30 μT）的工 人患PD 的风险是对照人群（＜0.10 μT）的1.50（95% CI： 1.02～2.19）倍。然而，绝大多数流行病学研究均支持两者 无相关性^{[11, 13, 23, 24, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]}，如Vergara 等^[14]开展的Meta 分析结果 并不支持PD与职业性极低频电磁场暴露存在关联。

4. 职业性极低频电磁场暴露诱导神经退行性疾病发生 的可能机制：一般认为，炎症是神经退行性疾病发生的一个 重要原因^[39]。研究显示，长期的氧自由基（reactive oxygen species，ROS）刺激可引起炎症反应进而引发AD等神经退行 性疾病^[40]。在生物电磁学研究领域，体外（in vitro）研究显示 极低频电磁场暴露诱导胞内产生ROS^{[41, 42, 43]}、激活下游信号 通路进而影响细胞的活力；体内（in vivo）研究则显示极低频 电磁场暴露使大鼠体内氧化应激水平提高、抗氧化能力降 低^{[44, 45]}；因此，有学者提出极低频电磁场暴露致神经退行性 疾病的“氧化应激诱导炎症假说”^[46]。然而，目前还缺乏支持 这一假说的实验证据，极低频电磁场暴露致神经退行性疾病 发生的机制还有待于进一步研究。值得一提的是，以往研究 采用极低频电磁场短期暴露模式，而AD等神经退行性疾病 是慢性疾病。今后的实验室研究应重点分析极低频电磁场 长期暴露对神经退行性疾病相关生物学指标的影响，并探索 其可能机制。

5. 研究缺陷及改进建议：尽管有不少的流行病学研究结 果提示职业性极低频电磁场暴露可能与AD、ALS等相关，但 也有相反结论（表 1、2）。笔者认为，这与以往研究的设计和 具体实施过程中存在的缺陷有关。

表 1 目前有关职业性极低频电磁场暴露与AD相关性的研究

表选项

表 2 目前有关电磁场职业暴露与ALS相关性的研究

表选项

首先，最主要的原因是个人暴露剂量难以正确评估。目前的研究一般采用JEM或者简单按工种评估极低频电磁场 的暴露强度。JEM 根据标准职业分类系统（Standard Occupational Classification system）提供的职业信息评估各职 业类别的工频磁场水平，但磁场暴露水平并非直接由职业决 定，而取决于工作岗位的磁场来源、磁场强度及其暴露时 间。因此，以该模型评估职业性极低频电磁场暴露存在偏 差。另一方面，虽然以工种分类评估职业性极低频电磁场暴 露偏差相对较小，但该方法不能区分可能存在的其他危险因素，其结果并不能完全归因于极低频电磁场暴露。目前，有 研究者根据工程设计以及工人操作情况等对JEM做了改进， 减少了JEM 评估极低频电磁场暴露水平的偏差^{[51, 52]}。笔者 认为，后续研究可从以下方面完善暴露评估：①收集暴露人 群的详细信息，包括不同设备的低频电磁场来源及其平均强 度和工人的工作时间；②评估电场、触点电流，排除电击等因 素造成的偏倚；③排除工作环境中其他化学物理因素可能产 生的混杂效应。

其次，疾病诊断和分类也是一个重要的偏倚来源。病例 对照研究中的病例主要基于临床诊断，而队列研究中的病例 主要来源于死亡记录。在神经退行性疾病中，ALS 病死率 高，采用该病死亡率代替发病率可行性强，而对于病死率低 的神经退行性疾病（如AD和PD）则是临床诊断优于死亡记 录。因此，可根据不同的疾病类型选择不同的病例来源。在 具体疾病（如AD）的临床诊断方面，病理分析结合临床检查 （如MRI）及临床症状作为诊断分类依据比较可靠。

再次，发病时间是另一个重要的偏倚来源。AD和ALS潜 伏期长，病例在接触极低频电磁场暴露之前可能已有神经退行 性疾病的早期病理改变，或者已有其他危险因素的长时间暴 露。因此，建议后续研究应将“暴露”定义为暴露极低频电磁场 时限＞2年或3年，以减少发病时间偏倚。

最后，病例对照研究往往无法避免选择偏倚和回忆偏 倚，而以医院为基础的病例对照研究更易发生选择偏倚，后 续研究应更多考虑以人群为基础的病例对照研究设计。此 外大多数神经变性疾病可影响记忆和认知功能，回顾性访谈 研究更易产生回忆偏倚。因此建议，应该建立更系统的研究 对象资料库，并加以有效的利用。

6. 结语：综上所述，尽管流行病学研究提示职业性极低频 电磁场暴露与AD或ALS可能存在关联，但由于以往研究设 计、人群选择、暴露评估等存在缺陷，职业性极低频电磁场暴 露是否增加AD或ALS发病风险还需进一步验证。今后研究 应针对职业性极低频电磁场暴露的复杂性和神经退行性疾病 的特殊性，优化病例对照研究和队列研究的设计，建立研究人 群，完善极低频电磁场暴露的评估，有效控制偏倚，以验证职 业性极低频电磁场暴露与神经退行性疾病发病的风险。