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  药物分析杂志   2019, Vol. 39 Issue (9): 1673-1682.  DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.09.18
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谭霖, 严华, 张丽艳, 王飞. 坤泰胶囊HPLC特征图谱及多成分含量测定方法的研究[J]. 药物分析杂志, 2019, 39(9): 1673-1682. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.09.18.
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TAN Lin, YAN Hua, ZHANG Li-yan, WANG Fei. Study on HPLC fingerprint and simultaneous determination of multi-components for Kuntai capsules[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2019, 39(9): 1673-1682. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.09.18.
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第一作者

谭霖, 15186945986;E-mail:646188929@qq.com。

通信作者

严华, 01067095432;E-mail:yanhua@nifdc.org.cn

文章历史

收稿日期：2018-03-08
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
坤泰胶囊HPLC特征图谱及多成分含量测定方法的研究
谭霖 1, 严华 2, 张丽艳 3, 王飞 3    
1. 黔东南州食品药品检验检测中心, 凯里 556000;
2. 中国食品药品检定研究院, 北京 100050;
3. 贵阳中医学院, 贵阳 550000
收稿日期：2018-03-08
第一作者：谭霖, 15186945986;E-mail:646188929@qq.com
通信作者：严华, 01067095432;E-mail:yanhua@nifdc.org.cn
摘要：目的：建立HPLC法同时测定坤泰胶囊中没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱6个成分的含量，并以盐酸小檗碱为参照峰建立特征图谱。方法：样品用甲醇超声提取，采用Amethyst C18-H色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm，120 Å）；以乙腈-0.4%磷酸水溶液为流动相，梯度洗脱；检测波长：230 nm；柱温：25℃。结果：没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱6个成分在各自的浓度范围内线性关系良好，线性范围分别为0.003 6~0.043 8 mg·mL-1（r=0.999 6）、0.028 5~0.355 9 mg·mL-1（r=0.999 5）、0.005 5~0.066 0 mg·mL-1（r=0.999 5）、0.060 8~0.480 7 mg·mL-1（r=1.000 0）、0.009 4~0.140 8 mg·mL-1（r=0.999 9）、0.052 1~0.520 8 mg·mL-1（r=0.999 9）；平均加样回收率在97.5%~103.0%之间；RSD在0.63%~1.8%之间；17批样品中没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱含量范围分别为0.856~1.133 mg·mL-1、7.030~8.565 mg·mL-1、1.863~2.510 mg·mL-1、17.272~21.315 mg·mL-1、2.870~3.374 mg·mL-1、11.002~13.245 mg·mL-1；特征图谱中有21个共有峰，指认了其中6个化学成分，相似度均大于0.990。结论：本研究所建立的坤泰胶囊特征图谱及含量测定方法稳定、可靠，重复性好，可作为坤泰胶囊的质量控制方法。
关键词：坤泰胶囊    HPLC    没食子酸    芍药苷    黄芩素    黄芩苷    盐酸巴马汀    盐酸小檗碱    特征图谱    含量测定    
Study on HPLC fingerprint and simultaneous determination of multi-components for Kuntai capsules
TAN Lin1, YAN Hua2, ZHANG Li-yan3, WANG Fei3    
1. Qiandongnan Food and Drug Testing and Testing Center, Kaili 556000, China;
2. Naltional Institutes for Food and Drug Control, Beijing 10050, China;
3. Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550000, China
Abstract: Objective: To establish an HPLC method for simultaneous determination of gallic acid, paeoniflorin, baicalein, baicalin, bamatine hydrochloride and berberine hydrochloride in Kuntai capsules, and to establish a characteristic chromatogram with berberine hydrochloride as the reference peak.Methods: The sample was extracted with methanol by ultrasonic extraction. Amethyst C18-H column(4.6 mm×250 mm, 5 μm, 120Å) was used as the solid phase. Acetonitrile-0.4% phosphoric acid aqueous solution was used as mobile phase and gradient elution was performed. Detection wavelength was 230 nm and column temperature was 25℃.Results: Gallic acid, paeoniflorin, baicalin, baicalin, bamatine hydrochloride and berberine hydrochloride had good linear relationship in various concentrations. Linear ranges were 0.003 6-0.043 8 mg·mL-1(r=0.999 6), 0.028 5-0.355 9 mg·mL-1(r=0.999 5), 0.005 5-0.066 0 mg·mL-1(r=0.999 5), 0.060 8-0.480 7 mg·mL-1(r=1.000 0), 0.009 4-0.140 8 mg·mL-1(r=0.999 9) and 0.052 1-0.520 8 mg·mL-1(r=0.999 9), respectively. The average recoveries were within 97.5%-103.0% with RSDs ranged from 0.63% to 1.8%. The contents of gallic acid, paeoniflorin, baicalein, baicalin, bamatine hydrochloride and berberine hydrochloride in 17 batches of samples were 0.856~1.133 mg·mL-1, 7.030-8.565 mg·mL-1, 1.863-2.510 mg·mL-1, 17.272-21.315 mg·mL-1, 2.870-3.533 mg·mL-1 and 11.002-13.245 mg·mL-1. There were 21 common peaks in the characteristic chromatogram, among which 6 chemical components were identified. Similarities of samples were all above 0.990.Conclusion: The characteristic chromatogram and assay method of Kuntai capsules established in this study are stable, reliable and reproducible, which can be used for quality control of Kuntai capsules.
Keywords: Kuntai capsules    HPLC    gallic acid    paeoniflorin    baicalein    baicalin    bamatine hydrochloride    berberine hydrochloride    characteristic chromatogram    assay    

坤泰胶囊收载于《中华人民共和国药典》2015年版第一增补本，为贵阳新天药业股份有限公司上市产品，具有滋阴清热、安神除烦之功效，用于治疗绝经期前后诸证，阴虚火旺者，症见潮热面红、自汗盗汗、心烦不宁、失眠多梦、头晕耳鸣、腰膝酸软、手足心热；妇女卵巢功能衰退更年期综合征见上述表现者。坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓六味药组成，富含黄酮类（黄芩苷、黄芩素等）、生物碱类（盐酸巴马汀、盐酸小檗碱等）和多酚类（没食子酸等）等多种成分[1]，这些成分具有显著的抗炎、消肿、抗菌活性，但现行质量标准只规定了其中盐酸小檗碱的含量测定，其他成分均为TLC定性鉴别，不能全面反映药品的质量。中药特征图谱是1种可综合反映中药制剂内在整体质量的分析方法，目前已在中药质量控制方面广泛运用。为了更方便有效地控制药品的质量，本文建立了坤泰胶囊特征图谱，并建立了可同时测定没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱6个成分含量的HPLC法，色谱峰分离度较好，为其质量控制提供参考依据。

1 仪器与材料 1.1 仪器

高效液相色谱仪（Alliance E2695，Waters），检测器（2998 PDA Detector，Waters），色谱柱（Amethyst C18-H（4.6 mm×250 mm，5 µm，120Å），数控超声波清洗器（KQ-500DA，昆山市超声仪器有限公司），电子天平（AE240，Mettler Toledo）。

1.2 材料

坤泰胶囊[批号分别为170205（S1）、170403（S2）、170407（S3）、170802（S4）、170808（S5）、170811（S6）、170818（S7）、170907（S8）、170912（S9）、170915（S10）、171014（S11）、171015（S12）、171020（S13）、180103（S14）、180105（S15）、180113（S16）、180125（S17）]，贵阳新天药业股份有限公司生产；对照品没食子酸（批号110831-201204，含量89.9%）、芍药苷（批号110736-201337，含量94.9%）、黄芩素（批号111595-200905，含量98.5%）、黄芩苷（批号110715-201318，含量93.3%）、盐酸巴马汀（批号110732-200907，含量86.1%）、盐酸小檗碱（批号110713-201613，含量86.8%）]，购自中国食品药品检定研究院；药材饮片均购于黔东南州药材公司，由黔东南州食品药品检验检测中心杨鑫副主任药师鉴定为熟地黄（Rehmanniae Radix Praeparata）、黄连（Coptidis Rhizoma）、白芍（Paeoniae Radix Alba）、黄芩（Scutellariae Radix）、阿胶（Asini Corii Colla）、茯苓（Poria）；乙腈（色谱纯，Honeywell公司）；磷酸（优级纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）；甲醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；纯净水（贵阳娃哈哈饮料有限公司）。

2 方法与结果 2.1 色谱条件

色谱柱：Amethyst C18-H（4.6 mm×250 mm，5 µm，120 Å）；流动相：乙腈（A）-0.4%磷酸水溶液（B），梯度洗脱（0~10 min，4%A；10~20 min，4%A→16%A；20~30 min，16%A→6%A；30~45 min，6%A→13%A；45~80 min，13%A→30%A；80~100 min，30%A→42%A；100~115 min，42%A→55%A；115~116 min，55%A→4%A；116~125 min，4%A）；流速：1.0 mL·min-1；检测波长：230 nm；柱温：25 ℃；进样量：10 μL。

2.2 溶液的制备 2.2.1 对照品溶液

取对照品没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、酸盐巴马汀、盐酸小檗碱适量，加甲醇制成每1 mL分别含没食子酸0.365 0 mg、芍药苷0.711 8 mg、黄芩素0.550 0 mg、黄芩苷0.600 9 mg、酸盐巴马汀1.041 6 mg、盐酸小檗碱0.469 2 mg的对照品储备液。分别精密吸取各对照品储备液适量，配制成每1 mL含没食子酸0.021 9 mg、芍药苷0.142 4 mg、黄芩素0.033 0 mg、黄芪苷0.192 2 mg、盐酸巴马汀0.056 3 mg、盐酸小檗碱0.250 0 mg的混合对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液

取本品内容物10粒，混匀，取约0.5 g，精密称定，置烧瓶中，加甲醇25 mL，称量，超声处理（功率250 W，频率100 kHz）30 min，放冷，加甲醇补足减失的量，摇匀。用0.45 μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

2.2.3 阴性溶液

按处方和生产工艺分别制备不含白芍、黄芩、黄连的3种阴性样品，按“2.2.2”项下方法制备阴性溶液。

2.3 系统适用性试验

分别吸取“2.2”项下的混合对照品溶液、供试品溶液、阴性溶液各10 µL，注入HPLC色谱仪，在“2.1”项色谱条件下测定，记录色谱图。在上述色谱条件下，供试品溶液与对照品溶液对应的吸收峰理论塔板数均大于3 000，对应色谱峰的分离度均大于1.5，阴性对照溶液无干扰。色谱图见图 1。

1.没食子酸（gallic acid）2.芍药苷（paeoniflorin）3.黄芩苷（baicalin）4.巴马汀（palmatine）5.小檗碱（berberine）6.黄芩素（baicalein）A.对照品（reference substance）B.样品（sample）C.缺白芍阴性样品（negative sample without Paeoniae Radix Alba）D.缺黄芩阴性样品（negative sample without Scutell Radix）E.缺黄连阴性样品（blank sample wihout Coptidis Rhizoma） 图 1 HPLC色谱图 Fig.1 HPLC chromatograms
2.4 线性关系考察

精密量取“2.2.1”项下的对照品储备液，分别用甲醇稀释成6个浓度梯度的溶液（没食子酸：0.003 6、0.009 1、0.014 6、0.021 9、0.029 2、0.043 8 mg·mL-1，芍药苷：0.028 5、0.071 2、0.142 3、0.195 7、0.249 2、0.355 9 mg·mL-1，黄芩素：0.005 5、0.011 0、0.022 0、0.033 0、0.044 0、0.066 0 mg·mL-1，黄芪苷：0.060 8、0.120 2、0.180 3、0.240 3、0.360 5、0.480 7 mg·mL-1，盐酸巴马汀：0.009 4、0.023 5、0.046 9、0.070 4、0.093 8、0.140 8 mg·mL-1，盐酸小檗碱：0.052 1、0.104 2、0.156 2、0.260 4、0.416 4、0.520 8 mg·mL-1）。按“2.1”项下色谱条件测定，记录峰面积，以峰面积（Y）对浓度（X）进行回归分析，得没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱的回归方程，用对照品溶液逐步稀释后测定检测下限，结果见表 1，表明各成分在各自范围内呈良好的线性关系。

表 1 各成分线性关系 Tab.1 Linearity of each component
2.5 精密度试验

取“2.2.1”项下混合对照品溶液，按“2.1”项下色谱条件，连续进样6次测定，没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱峰面积的RSD分别为0.32%、0.81%、0.27%、0.38%、0.54%、0.24%，表明该仪器精密度良好。

2.6 稳定性试验

精密称取样品（编号S17）约0.5 g，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件，分别在0、2、4、8、12、24 h进样测定，没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱峰面积的RSD分别为1.3%、1.9%、1.0%、1.5%、1.7%、1.0%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.7 重复性试验

精密称取样品（编号S17）约0.5 g，平行6份，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积，计算含量，没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱含量分别为0.933 2、8.294 1、2.510 0、17.572 3、3.213 8、12.486 6 mg·g-1，RSD分别为1.2%、1.8%、0.85%、1.3%、1.6%、0.90%。表明该方法重复性良好。

2.8 加样回收试验

精密称取样品（编号S17）约0.25 g，平行6份，分别加入各成分对照品适量，使比例约为1:1，按“2.2.2”项下方法制备供试溶液，按“2.1”项下色谱条件进样，记录峰面积，计算回收率，结果见表 2。

表 2 加样回收率试验结果（n=6） Tab.2 Results of recovery tests
2.9 样品测定

分别精密称取17批样品约0.5 g，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积，计算含量，结果见表 3。

表 3 各成分含有量测定结果（mg·g-1，n=3） Tab.3 Content determination results of each component
2.10 聚类分析

应用SPSS18.0统计分析软件中系统聚类法中的离差平方和法（Ward’s method），对17批HPLC法测定的坤泰胶囊各成分含量进行分析，并综合系统聚类分析，绘出树状图，结果如图 2所示。17批样品大致可分为2类，其中批次S1、S2、S3、S4、S8、S9、S11、S12、S13、S16归为一类，批次S5、S6、S7、S10、S14、、S15、S17归为另一类，不同批次的坤泰胶囊的质量基本稳定，但部分共有峰所含有的化学成分含量还是存在一定的差异。

图 2 聚类分析结果树状图 Fig.2 Tree diagram of clustering analysis
2.11 特征图谱建立 2.11.1 色谱条件同“2.1”项。 2.11.2 供试品溶液制备同“2.2.2”项。 2.11.3 参照峰选择

在特征图谱中，小檗碱分离度较好，峰面积大，是黄连中的活性成分，有抗菌、抗炎、解热等多种作用[5]，故选择其作为参照峰。

2.11.4 精密度试验

精密称取样品（编号S17）约0.5 g，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样6次，以小檗碱为参照峰，测得各共有峰的相对峰面积RSD均小于4.8%。应用2012版中药色谱指纹图谱相似度评价软件进行分析，测得色谱图之间的相似度为1，符合相关要求。

2.11.5 稳定性试验

精密称取样品（编号S17）约0.5 g，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件于0、2、4、8、12、24h进样测定，以小檗碱为参照峰，测得各共有峰相对峰面积的RSD均小于4.6%。应用2012版中药色谱指纹图谱相似度评价软件进行分析，测得色谱图之间的相似度为1，表明溶液在24 h内稳定性良好，符合相关要求。

2.11.6 重复性试验

精密称取样品（编号S17）约0.5 g，平行6份，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，以小檗碱为参照峰，测得各共有峰相对峰面积的RSD均小于1.9%。应用2012版中药色谱指纹图谱相似度评价软件进行分析，测得色谱图之间的相似度为1，符合相关要求。

2.11.7 建立方法

按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，导入2012版中药色谱指纹图谱相似度评价软件。选取S1作为参照图谱，时间窗设为1，生成对照特征图谱（图 3），17批样品的HPLC特征图谱见图 3。共确定了21个共有峰，其中1号峰为没食子酸、7号峰为芍药苷、13号峰为黄芩苷、14号峰为巴马汀、15号峰为小檗碱、19号峰为黄芩素。以盐酸小檗碱为参照峰，计算各共有峰的相对保留时间，结果见表 4；计算各共有峰的相对峰面积，结果见表 5；再采用中位数法计算17批样品与对照特征图谱的相似度，结果见表 6。

A.共有峰（common peaks）B.叠加图谱（overlay chromatograms） 图 3 HPLC特征图谱 Fig.3 HPLC characteristic chromatograms

表 4 共有峰相对保留时间 Tab.4 Relative retention time of common peaks

表 5 共有峰相对峰面积 Tab.5 Relative area of common peaks

表 6 17批样品相似度 Tab.6 Similarities of 17 batches of samples
3 讨论 3.1 测定成分的选择

参照《中华人民共和国药典》及相关文献报道[6-14]，根据坤泰胶囊处方中6味药材主要成分及各成分性质，考察了腺苷、鸟苷、没食子酸、芍药苷、毛蕊花糖苷、梓醇、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀、黄芩素、黄芪苷，发现腺苷、鸟苷不易分离，毛蕊花糖苷、梓醇含量太低，最终选择没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱作为含量测定的指标成分。

3.2 色谱条件选择 3.2.1 流动相

考察了甲醇-0.1%磷酸水溶液、甲醇-0.5%磷酸水溶液、乙腈-0.1%的磷酸水溶液、乙腈-0.4%的磷酸水溶液等度和梯度洗脱，发现乙腈-0.4%的磷酸水溶液梯度作为流动相，目标色谱峰峰形和分离度较好，基线平稳，故作为流动相。

3.2.2 检测波长

采用Waters高效液相色谱仪进行全波长扫描，结合《中华人民共和国药典》及相关文献报道，并考虑方法简便性，发现230 nm检测波长处各目标色谱峰均有较好吸收，且峰形和分离度较好，故选择230 nm作为检测波长。

3.3 提取溶剂、提取方法与时间的考察

参考文献，本实验用不同浓度的甲醇、乙醇作为溶剂进行提取，结果甲醇的提取相对较好，所以最终选择甲醇作为提取溶剂。分别考察了超声、回流、冷浸的提取方法，结果差别不大，由于超声方便快速，所以采用超声提取。超声时间分别考察了20、30、40、60 min，结果30 min与40 min的提取结果相差不大，最终确定提取时间为30 min。

3.4 17批坤泰胶囊各成分含量分析

根据聚类分析树状图，17批样品的质量总体是稳定的，分成的两类（S1、S2、S3、S4、S8、S9、S11、S12、S13、S16一类，其他7个批次样品的另一类），是因部分共有峰所含有的化学成分含量存在差异，不同产地的药材受其品种来源、生存环境、采摘时间、加工和存贮等因素影响，均可能影响药材质量，特别是白芍药材的前处理和加工硫磺的熏蒸多少、均匀性对芍药苷成分的影响很大。因此，要保证中药的质量，应对其每个生产环节提出更高的要求，从原药材到中间体提取物，再到成品的质量控制都应做到可靠并可追溯。

3.5 特征图谱

本实验通过HPLC同时测定坤泰胶囊中6个成分的色谱条件进行指纹图谱研究，对17批样品图谱应用2012版中药色谱指纹图谱相似度评价软件进行分析，通过精密度、稳定性和重复性试验，得到21个共有峰且相似度均不低于0.990，同时也确认了没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、巴马汀、小檗碱6个成分。

3.6 结论

综上所述，本实验建立坤泰胶囊的特征图谱，分离得到21个共有峰，通过与对照品对比，指认其中6个成分。17批制剂的相似度大于0.990，相似度高，特征图谱能较全面地反映制剂中的整体成分状况；建立同时测定没食子酸、芍药苷、黄芩素、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱6个成分含量的HPLC法，为坤泰胶囊的质量控制奠定了研究基础。

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