高效液相色谱-串联质谱法测定中药口服液中23种防腐剂

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马传江. 高效液相色谱-串联质谱法测定中药口服液中23种防腐剂[J]. 药物分析杂志, 2019, 39(9): 1651-1659. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.09.15.

MA Chuan-jiang. Simultaneous determination of 23 preservatives in traditional Chinese medicine oral liquid by liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2019, 39(9): 1651-1659. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.09.15.

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第一作者

马传江 Tel：15253118118;E-mail:15253118118@163.com。

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收稿日期：2018-09-29

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高效液相色谱-串联质谱法测定中药口服液中23种防腐剂

马传江

山东中医药大学附属医院, 济南 250012

收稿日期：2018-09-29

第一作者：马传江 Tel：15253118118;E-mail:15253118118@163.com

摘要：目的：建立同时测定中药口服液产品中苯甲酸、山梨酸、三氯卡班、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸异丙酯等23种防腐剂的的高效液相色谱-串联质谱检测方法。方法：样品以甲醇为提取溶剂进行超声提取，离心后取上清液以Acquity UPLC BEH C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）进行分离，0.01 mol·L^-1醋酸铵溶液和甲醇为流动相梯度洗脱；流速为0.4 mL·min^-1。结果：在相应的浓度范围内，23种防腐剂质量浓度与峰面积呈良好的线性关系（r≥0.99）；检测下限在1~40 ng·mL^-1间；平均回收率范围为75.1%~115.0%，日内精密度为0.92%~3.3%。结论：该方法分析速度快，准确度好，灵敏度高，可用于中药口服液中防腐剂的快速筛查。

关键词：高效液相色-串联质谱口服液高通量筛查防腐剂

Simultaneous determination of 23 preservatives in traditional Chinese medicine oral liquid by liquid chromatography tandem mass spectrometry

MA Chuan-jiang

Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250012, China

Abstract: Objective: To develop a liquid chromatography tandem mass spectrometry(LC-MS/MS) method for the simultaneous determination of 23 kinds of preservatives in traditional Chinese medicine oral liquid including benzoic acid, sorbic acid, triclocarban, propyl 4-hydroxybenzoate and isopropyl 4-hydroxybenzoate, etc.Methods: The samples were ultrasonically extracted with methanol, then the separation was carried out on an Acquity UPLC BEH C₁₈ column(2.1 mm×100 mm, 1.7 μm) with gradient elution of 0.01 mol·L^-1 ammonium acetate aqueous solution and methanol. The flow rate was 0.4 mL·min^-1.Results: The concentration of 23 preservatives showed good linear relationship of peak area and the corresponding concentration(r>0.99). The limits of detection(LODs) were in the range of 1~40 ng·mL^-1. The average recoveries were 75.1%-115.0% and the RSDs of the intraday precisions test were in the range of 0.92%~3.3%.Conclusion: The method is accurate, fast and sensitive, and it is suitable for the rapid screen of 23 kinds of preservatives in traditional Chinese medicine oral liquid.

Keywords: liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) oral liquid high throughput screen preservative

防腐剂具有防腐、抑菌杀菌、延长保质期的作用，中药口服液中添加防腐剂是为了在生产、使用和保存过程中免受致病性和非致病性微生物污染。防腐剂种类繁多，中药口服液中最常使用的防腐剂有山梨酸、苯甲醇、异噻唑啉酮类、尼铂金类、苯扎氯铵类等。关于防腐剂的检测研究主要集中在化妆品、食品和工业产品领域中，中药口服液中防腐剂的研究报道较少^[1-3]。目前，防腐剂的测定方法主要有气相色谱法^[4]、毛细管电泳法^[5]、液相色谱法^[6]、离子色谱法^[7]和气相色谱-质谱法^[8]等，色谱法采用保留时间和光谱进行定性，无法排除基质干扰带来的色谱峰分离不完全问题，不可避免会出现假阴性、假阳性的情况。建立中药口服液中防腐剂高通量筛查方法，可快速、准确地反映产品中防腐剂的实际添加情况，为药品监管提供有力的技术支持。

本研究以中药口服液中常用防腐剂为研究对象，采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS）技术，建立同时检测23种防腐剂的高通量筛查方法。该方法灵敏度高，准确性好，可用于中药口服液中防腐剂的快速筛查^[9-11]。

1 仪器与试药

Agilent 1290 Infinity超高压液相色谱仪（6490 Triple Quad LC/MS、ESI源），安捷伦公司；ACQUITY UPLC BEH C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），Waters公司；Milli-Q超纯水器，Millipore公司；Satorius CP225D十万分之一电子天平，赛多利斯公司；KQ-500DE型数控超声仪，昆山市超声仪器有限公司。

对照品：苄索氯铵（TRC公司，批号7-SXG-117-1，纯度96%），十四烷基二甲基苄基氯化铵（Aladdin公司，批号H1330003，纯度98.0%），十六烷基二甲基苄基氯化铵（Aladdin公司，批号K1504017，纯度95%），氯咪巴唑（TCI公司提供，批号XQGKB，纯度99.9%），碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（源叶生物公司，批号MFCD00072438，纯度98.0%），甲基异噻唑啉酮（Dr.Ehrenstorfer GmbH公司，批号G121713，纯度97.0%），甲基氯异噻唑啉酮（Dr.Ehrenstorfer GmbH公司，批号125746，纯度99.0%），2-溴-2-硝基丙烷-1，3二醇（曼哈格公司，批号160617，纯度99.1%），邻苯基苯酚（Dr.Ehrensorfer公司，批号F2225S，纯度96.8%），4-羟基苯甲酸（上海安谱科学仪器有限公司，批号Q2080050，纯度99.9%），4-羟基苯甲酸丙酯（Acros Organics公司，批号A0274298，纯度99.5%），4-羟基苯甲酸异丙酯（TCI公司，批号NTQUC-WQ，纯度99.8%），4-羟基苯甲酸异丁酯（TCI公司，批号AGN01-GUWT，纯度99%），4-羟基苯甲酸丁酯（Acros Organics公司，批号A0270136，纯度99.9%），4-羟基苯甲酸乙酯（曼哈格公司，批号160706，纯度99.9%），4-羟基苯甲酸甲酯（Acros Organics公司，批号A0257407，纯度99%），苯甲酸（Acros Organics公司，批号A0280404，纯度99.6%），溴氯芬（曼哈格公司，批号185934，纯度100%），氯二甲酚（曼哈格公司，批号170345，纯度98.5%），苄氯酚（Aladdin公司，批号EK2308，纯度97.5%），对氯间甲酚（曼哈格公司，批号1603652，纯度98.0%），三氯卡班（Dr.Ehrensorfer公司，批号30729，纯度99%），山梨酸（Accu Standard公司，批号22821，纯度99%）。

甲醇、乙腈、甲酸、醋酸铵均为色谱纯；空白基质，市售口服液，经检测不含上述23种防腐剂。

2 方法^[12-13] 2.1 色谱条件

色谱柱：Acquity UPLC BEH C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm，十八烷基硅烷键合硅胶）；流动相：溶液A为0.01mol·L^-1醋酸铵-水溶液，溶液B为甲醇，梯度洗脱，程序见表 1、2；流速：0.4 mL·min^-1；柱温：30 ℃；进样量：2 μL。

表 1 正离子梯度洗脱 Tab.1 Gradient elution condition for positive ion mode

表 2 负离子梯度洗脱 Tab.2 Gradient elution condition for negative ion mode

2.2 质谱条件

离子源：电喷雾离子源（ESI源）；雾化气流速：172 kPa；干燥气流速：14 L·min^-1；碰撞气（Ar）流速：230 kPa；鞘气加热温度：200 ℃；气体温度：180 ℃；离子化电压：3 000 V（负离子模式），3 500 V（正离子模式）；监测模式：正、负离子多离子反应监测模式，监测离子对及其他相关参数信息见表 3。

表 3 质谱监测离子对及相关电压参数设定表 Tab.3 Mass spectrometry monitoring ion pair and related voltage parameter

序号（No.）	成分（component）	定量离子（qualitative ion） m/z	碰撞能量（collision energy）/V	定性离子（qualitative ion） m/z	碰撞能量（collision energy）/V	采集模式（acquisition mode）
1	山梨酸（torbic acid）	113.1/95	32	113.1/67	28	（+）
2	苄索氯铵（benzal chloramine）	412.3/91.1	73	412.3/72.1	29	（+）（+）
2	苄索氯铵（benzal chloramine）	412.3/91.1	73	412.3/57.2	33	（+）（+）
3	十四烷基二甲基苄基氯化铵（tetradecyl dimethyl benzyl ammonium chloride）	332.3/240.3	29	332.3/91	33	（+）（+）
3	十四烷基二甲基苄基氯化铵（tetradecyl dimethyl benzyl ammonium chloride）	332.3/240.3	29	332.3/58.1	25	（+）（+）
4	十六烷基二甲基苄基氯化铵（cetalkonium chloride）	360.3/268.3	25	360.3/91	45	（+）（+）
4	十六烷基二甲基苄基氯化铵（cetalkonium chloride）	360.3/268.3	25	360.3/58.1	33	（+）（+）
5	氯咪巴唑（climazol）	293.1/197	16	293.1/69.1	22	（+）
6	碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（iodopropynol Butyl carbamate）	281.9/182.8	10	281.9/164.9	22	（+）（+）
6	碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（iodopropynol Butyl carbamate）	281.9/182.8	10	281.9/57	6	（+）（+）
7	甲基异噻唑啉酮（methyl isothiazolinone）	116/101	24	116/85	26	（+）（+）
7	甲基异噻唑啉酮（methyl isothiazolinone）	116/101	24	116/71	22	（+）（+）
8	甲基氯异噻唑啉酮（methyl chloroisothiazolinone）	150/135	26	150/87.1	36	（+）
8	甲基氯异噻唑啉酮（methyl chloroisothiazolinone）	150/135	26	150/58.1	28	（+）
9	溴-2-硝基丙烷-1，3二醇（2-bromo-2-nitropropane-1，3-diol）	170/87.9	25	170/80.8	15	（-）
10	邻苯基苯酚（o-phenylphenol）	169.1/115.1	36	169.1/93	28	（-）（-）
10	邻苯基苯酚（o-phenylphenol）	169.1/115.1	36	169.1/141.1	28	（-）（-）
11	4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid）	136.9/93.1	14	136.9/65.1	36	（-）
12	4-羟基苯甲酸丙酯（propyl 4-hydroxybenzoate）	193.1/136	13	193.1/92	25	（-）
13	4-羟基苯甲酸异丙酯（isopropyl 4-hydroxybenzoate）	193.1/136	13	193.1/92	25	（-）
14	4-羟基苯甲酸异丁酯（isobutyl 4-hydroxybenzoate）	179.1/137	9	179.1/92	21	（-）
15	4-羟基苯甲酸丁酯（butyl 4-hydroxybenzoate）	179.1/137	9	179.1/92	21	（-）
16	4-羟基苯甲酸乙酯（ethyl 4-hydroxybenzoate）	165.1/137	9	165.1/92	21	（-）
17	4-羟基苯甲酸甲酯（methyl 4-hydroxybenzoate）	151.1/136	9	151.1/92	17	（-）
18	苯甲酸（benzoic acid）	121.1/121.1	0	121.1/77	10	（-）
19	溴氯芬（bromo chlorfen）	424.8/206.9	28	424.8/204.9	26	（-）
20	氯二甲酚（chloro two cresol）	155.1/118.8	16	155.1/35.1	22	（-）
21	苄氯酚（benzyl chlorophenol）	217/181	20	217/35	34	（-）
22	对氯间甲酚（p-chlorocresol）	141/105.1	14	141/35.2	22	（-）
23	三氯卡班（triclocarban）	313/160.1	10	313/126.2	24	（-）

表 3 质谱监测离子对及相关电压参数设定表 Tab.3 Mass spectrometry monitoring ion pair and related voltage parameter

2.3 对照品溶液的制备

分别精密称取23种防腐剂对照品20 mg（必要时需折算），精确到0.000 1 g，分别置20 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，制得各单一成分对照品储备液。准确移取各对照品储备液适量，用0.2%甲酸-甲醇溶液稀释并定容，作为混合对照品储备液，质量浓度见表 4。

表 4 混合对照品储备液质量浓度 Tab.4 Concentration of stock solution of mixed reference substances

2.4 供试品溶液的制备

精确量取供试品1.0 mL，置100 mL量瓶中，加甲醇60 mL，超声（功率500 W，频率40 kHz）提取15 min，取出，放冷至室温后，用甲醇定容至刻度，摇匀，4 500 r·min^-1离心5 min，上清液经0.45 μm微孔滤膜过滤，滤液供高效液相色谱-串联质谱仪测定。

3 结果与讨论 3.1 线性范围及检测下限

取混合对照品储备溶液适量，用0.2%甲酸-甲醇溶液稀释得系列浓度对照品溶液，进样测定，考察各成分定量离子峰面积对应浓度的线性相关性。结果在本方法条件下，甲基异噻唑啉酮等23种组分的检测响应值与样品中被测物质浓度在相对应的范围内线性相关性良好（r≥0.99）；取空白基质进行低浓度水平的添加，测定信噪比，以信噪比为3:1计算检测下限，结果23种防腐剂的检测下限均 < 0.001%，详见表 5。

表 5 对照品溶液线性范围和相关性 Tab.5 Linear range and correlation of standard solution

成分（component）	线性范围（linear range）/ （ng·mL^-1）	回归方程（regression equation）	r	检测下限（LOD）/ （ng·mL^-1）
邻苯基苯酚（o-phenylphenol）	100~10 000	Y=0.628X-1.745	0.999 0	40
4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid）	1~100	Y=33.239X+103.473	0.999 1	1
4-羟基苯甲酸丁酯（butyl 4-hydroxybenzoate）	1~100	Y=347.142X+32.303	0.998 3	1
4-羟基苯甲酸异丁酯（isobutyl 4-hydroxybenzoate）	1~100	Y=286.311X+83.781	0.995 5	1
4-羟基苯甲酸异丙酯（isopropyl 4-hydroxybenzoate）	1~100	Y=165.452X+12.758	0.998 3	1
4-羟基苯甲酸丙酯（propyl 4-hydroxybenzoate）	1~100	Y=287.879X+186.532	0.998 1	1
4-羟基苯甲酸乙酯（ethyl 4-hydroxybenzoate）	1~100	Y=104.084X+9.851	0.998 5	1
4-羟基苯甲酸甲酯（methyl 4-hydroxybenzoate）	1-100	Y=121.607X+271.024	0.998 6	1
溴氯芬（bromo chlorfen）	1~100	Y=357.701x+254.708	0.997 3	1
氯二甲酚（chloro two cresol）	100~10 000	Y=7.854X+205.992	0.997 2	40
苄氯酚（benzyl chlorophenol）	1~1 000	Y=28.569X+110.574	0.997 3	4
对氯间甲酚（p-chlorocresol）	100~10 000	Y=7.225X+143.293	0.997 2	40
三氯卡班（triclocarban）	1~100	Y=885.675X+610.165	0.998 5	1
苯甲酸（benzoic acid）	100~10 000	Y=6.430X+226.633	0.997 1	40
2-溴-2-硝基丙烷-1，3二醇（2-bromo-2-nitropropane-1，3-diol）	10~1 000	Y=4.005X+26.656	0.996 8	4
山梨酸（torbic acid）	100~10 000	Y=271.968X-1 609.02	0.996 6	4
苄索氯铵（benzal chloramine）	1~100	Y=189 227X+4 9012.6	0.994 2	1
十四烷基二甲基苄基氯化铵（tetradecyl dimethyl benzyl ammonium chloride）	1~100	Y=274 402X+114 830	0.996 5	1
十六烷基二甲基苄基氯化铵（cetalkonium chloride）	1~100	Y=252 640X+9 652.41	0.997 6	1
氯咪巴唑（climazol）	10~1 000	Y=29 219.4X+86 725.3	0.994 2	4
碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（iodopropynol butyl carbamate）	10~1 000	Y=3 776.91X-369.217	0.997 5	4
甲基异噻唑啉酮（methyl isothiazolinone）	10~1 000	Y=996.263X-193.134	0.998 9	4
甲基氯异噻唑啉酮（methyl chloroisothiazolinone）	100~10 000	Y=178.276X+1 881.17	0.997 7	40

表 5 对照品溶液线性范围和相关性 Tab.5 Linear range and correlation of standard solution

3.2 回收率试验及精密度

精确量取空白基质18份，分别添加低、中、高3种不同浓度的对照品储备液，按本法处理后测定，计算各防腐剂组份的平均回收率，结果不同浓度添加水平的回收率为75.1%~115.0%；日内精密度为0.92%~3.3%，见表 6。

表 6 回收率和日内精密度（n=6） Tab.6 Recovery and intraday precision

序号（No.）	成分（component）	加入量（added）/ng			回收率（recovery）/%			日间精密度（intra-day precision），RSD/%
1	邻苯基苯酚（o-phenylphenol）	120	1 200	8 000	104.4	103.8	102.0	2.9
2	4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid）	1.2	12	80	117.2	100.6	105.4	1.0
3	4-羟基苯甲酸丁酯（butyl 4-hydroxybenzoate）	1.2	12	80	103.2	99.6	102.4	1.3
4	4-羟基苯甲酸异丁酯（isobutyl 4-hydroxybenzoate）	1.2	12	80	87.0	101.2	100.6	1.9
5	4-羟基苯甲酸异丙酯（isopropyl 4-hydroxybenzoate）	1.2	12	80	84.1	100.6	101.9	1.2
6	4-羟基苯甲酸丙酯（propyl 4-hydroxybenzoate）	1.2	12	80	103.5	104.6	105.6	1.7
7	4-羟基苯甲酸乙酯（ethyl 4-hydroxybenzoate）	1.2	12	80	85.7	99.9	99.4	2.6
8	4-羟基苯甲酸甲酯（methyl 4-hydroxybenzoate）	1.2	12	80	100.0	96.2	98.4	0.92
9	溴氯芬（bromo chlorfen）	1.2	12	80	75.1	114.0	115.0	1.4
10	氯二甲酚（chloro two cresol）	120	1 200	8 000	83.6	100.1	100.1	2.1
11	苄氯酚（benzyl chlorophenol）	12	120	800	81.7	95.9	100.6	3.3
12	对氯间甲酚（p-chlorocresol）	120	1 200	8 000	80.9	99.2	100.8	2.6
13	三氯卡班（triclocarban）	1.2	12	80	89.6	106.1	111.3	2.2
14	苯甲酸（benzoic acid）	120	1 200	8 000	85.4	103.0	102.6	1.9
15	2-溴-2-硝基丙烷-1，3二醇（2-bromo-2-nitropropane-1，3-diol）	12	120	800	79.8	102.0	100.5	2.5
16	山梨酸（torbic acid）	120	1 200	8 000	81.1	96.7	96.7	0.94
17	苄索氯铵（benzal chloramine）	1.2	12	80	80.0	97.8	101.3	1.9
18	十四烷基二甲基苄基氯化铵（tetradecyl dimethyl benzyl ammonium chloride）	1.2	12	80	79.8	103.3	103.0	2.1
19	十六烷基二甲基苄基氯化铵（cetalkonium chloride）	1.2	12	80	86.3	99.8	101.7	1.3
20	氯咪巴唑（climazol）	12	120	800	86.0	91.8	94.1	2.2
21	碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（iodopropynol butyl carbamate）	12	120	800	80.8	91.7	92.3	1.1
22	甲基异噻唑啉酮（methyl isothiazolinone）	12	120	800	83.3	99.4	102.0	1.1
23	甲基氯异噻唑啉酮（methyl chloroisothiazolinone）	120	1200	8 000	81.1	97.0	99.2	2.9

表 6 回收率和日内精密度（n=6） Tab.6 Recovery and intraday precision

3.3 方法特异性

取市售经检查不含上述23种防腐剂的口服液作为空白基质，考察了口服液空白基质和添加甲基异噻唑啉酮等23种组分后的色谱图和质谱图。结果如图 1~3所示，表明口服液基质中存在的物质对本方法目标检测物质基本没有干扰。

A.正离子模式（positive ion mode） B.负离子模式（negative ion mode）图 1 空白基质定量离子对色谱图 Fig.1 Quantitative ion pair chromatograms of blank matrix

1.对羟基苯甲酸（phydroxybenzoic acid） 2.苯甲酸（benzoic acid） 3. 2-溴-2-硝基丙烷-1，3二醇（2-bromo-2-nitropropane-1，3-diol） 4. 4-羟基苯甲酸甲酯（methyl 4-hydroxybenzoate） 5. 4-羟基苯甲酸乙酯（ethyl 4-hydroxybenzoate） 6.对氯间甲酚（p-chlorocresol） 7.邻苯基苯酚（o-phenylphenol） 8.氯二甲酚（chloro two creso） 9. 4-羟基苯甲酸异丙酯（isopropyl 4-hydroxybenzoate） 10. 4-羟基苯甲酸丙酯（propyl 4-hydroxybenzoate） 11. 4-羟基苯甲酸异丁酯（isobutyl 4-hydroxybenzoate） 12. 4-羟基苯甲酸丁酯（butyl 4-hydroxybenzoate） 13.苄氯酚（benzyl chlorophenol） 14.三氯卡班（triclocarban） 15.溴氯芬（bromo chlorifen）图 2 空白基质加标定量离子对色谱图（负离子模式） Fig.2 Quantitative ion pair chromatograms of blank matrix added with standards(negative ion mode)

16.甲基异噻唑啉酮（methy lisothiazolinone） 17.甲基氯异噻唑啉酮（methyl chloroisothiazolone） 18.碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（iodopropynol butyl carbamate） 19.山梨酸（sorbic acid） 20.氯米巴唑（climopazol） 21.苄索氯铵（benzethonium chloride） 22.十四烷基二甲基苄基氯化铵（tetradecyl dimethyl benzyl ammonium chloride） 23.十六烷基二甲基苄基氯化铵（cetalkonium chloride）图 3 空白基质加标定量离子对色谱图（正离子模式） Fig.3 Quantitative ion pair chromatogram of blank matrix added with standards(positive ion mode)

3.4 样品测定

对市售45批中药口服液样品进行检测，结果60%的样品中检出防腐剂，其中10批检出山梨酸，检出量为0.003 0~0.50 g·L^-1；14批检出苯甲酸，检出量为0.005 9~0.55 g·L^-1；3批检出4-羟基苯甲酸甲酯，检出量为0.01~0.12 g·L^-1。经与标签和说明书核对，12批检出防腐剂的样品未标识添加上述防腐剂，防腐剂的实际检出情况与标签标识不一致比例高达44%。

4 结论

本研究以中药口服液中限用防腐剂名单为基础，按防腐剂的特点进行分类测定，一些沸点低易挥发的物质并有文献报道的如苯甲醇、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇归为气相色谱-质谱联用法范畴，其余23种采用液相色谱-质谱法测定。通过液相色谱-质谱条件的摸索，初步确定该23种组分适用于高相液相-质谱联用法检测^[14-15]。经验证，建立的测定方法的线性关系良好，回收率在80%~110%之间，方法检测下限能满足使用要求。

该方法覆盖了常用防腐剂品种，解决了目前中药口服液中防腐剂检验方法不完善、无质谱验证方法的缺陷，可广泛适用于防腐剂的快速筛查。

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