2017, Vol. 37 
2. 甘肃陇神戎发药业股份有限公司, 兰州 730101;
3. 甘肃省高校中藏药化学与质量研究省级重点实验室, 兰州 730000;
4. 甘肃省道地药材质量标准化技术研究与推广工程实验室, 兰州 730000
2. Gansu Longshen Rongfa Pharmaceutical CO., LTD, Lanzhou 730101, China;
3. Key Laboratory of Chemistry and Quality for Traditional Chinese Medicines of the College of Gansu Province, Lanzhou 730000, China;
4. Gansu province Engineering Laboratory for TCM standardization technology and popularization, Lanzhou 730000, China
白虎汤为传统中药清热方剂，始载于汉·张仲景的《伤寒论》，具有清热生津、除烦止渴之功效，主治气分热盛四大症（身大热、口大渴、汗大出、脉洪大）。方中以大寒之石膏为君，清肺胃热而止烦渴，除阳明气分之热；臣以知母，甘寒质润，滋阴润燥，佐以炙甘草、粳米，益气生津、养胃和中[1]。现代临床常用于治疗感染性疾病，如流行性出血热、流行性乙型脑炎、大叶性肺炎以及小儿夏季热、牙龈炎等属气分热盛者[2-4]。本实验采用定性鉴别、含量测定的研究方法并结合指纹图谱技术建立其质量标准，以期为有效控制该颗粒剂的质量，保证临床安全用药提供实验依据。
1 仪器与材料 1.1 仪器Agilent 1100高效液相色谱仪（G1312A二元泵、G1313A自动进样器、G1316A柱温箱、Agilent 1100化学工作站，安捷伦仪器公司），Agilent ZORBAX SB-C18柱（填料：十八烷基硅烷键合硅胶，4.6 mm×250 mm，5 μm；安捷伦仪器公司），G1315B DAD检测器（安捷伦仪器公司），UM3000蒸发光散射检测器（上海通微分析技术有限公司）；ATS4自动点样仪（瑞士卡玛公司）；KQ-500DE型数控超声波清洗器（昆山市仪器有限公司）；Sartorius电子天平[十万分之一，德国，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]，硅胶G薄层板（烟台江友硅胶开发有限公司），聚酰胺薄膜（浙江省台州市路桥四甲生化塑料厂）。
1.2 材料芒果苷对照品（批号：111607-200402，含量测定用）、知母皂苷BⅡ对照品（批号：111839-201505，纯度：96.5%），由中国食品药品检定研究院提供；甘草对照药材（120904-201519）、知母对照药材（121070-201105），由中国食品药品检定研究院提供。10批白虎汤颗粒样品，甘草、知母的阴性颗粒样品（分别缺少甘草、知母的其余处方药材按白虎汤颗粒制备工艺制备而得），均由甘肃陇神戎发药业有限公司提供；水为超纯水，甲醇、乙腈（天津市百世化工有限公司）均为色谱纯，其余试剂为分析纯。
2 薄层色谱鉴别 2.1 甘草的鉴别[5]分别精密称取研细的10批白虎汤颗粒粉末各2.0 g，置圆底烧瓶中，加乙醚40 mL，回流提取1 h，滤过，药渣加甲醇30 mL，加热回流提取1 h，滤过，滤液蒸干，残渣加水40 mL使溶解，用水饱和正丁醇萃取3次，每次20 mL，合并正丁醇液，用水洗涤3次，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5 mL使溶解，作为供试品溶液。取甘草对照药材和阴性颗粒样品各2.0 g，按供试品制备方法制成甘草对照药材溶液和阴性对照溶液。再取甘草酸单铵盐对照品，加甲醇制成每1 mL含2 mg的溶液，作为对照品溶液。分别吸取上述溶液各2 μL，自动点样仪点于同一硅胶G板，以乙酸乙酯-冰醋酸-甲酸-水（30:2:2:4）为展开剂展开，展距8 cm，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，105 ℃加热至斑点显色清晰，置紫外灯（365 nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，阴性无干扰。见图 1。
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1-10.10批白虎汤颗粒供试品（Baihu decoction granules samples）11.甘草对照药材（Radix Glycyrrhizae reference herb）12.阴性对照（negetive sample）13.甘草酸铵对照品（Ammonium Glycyrrhizinate reference substance） 图 1 白虎汤颗粒中甘草（甘草酸铵）薄层色谱图 Figure 1 TLC chromatogram of Radix Glycyrrhizae (Ammonium Glycyrrhizinate) in Baihu decoction granules |
分别取10批白虎汤颗粒，研细，精密称取粉末2.0 g，加70%乙醇10 mL，超声（25 ℃，功率500 W，频率40 kHz）提取20 min，取上清液作为供试品溶液。取知母对照药材和阴性颗粒样品各2.0 g，按供试品制备方法制成知母对照药材溶液和阴性对照溶液。再取芒果苷对照品适量，加70%乙醇配制成0.5 mg·mL-1的溶液，作为对照品溶液。吸取上述溶液各4 μL，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以无水乙醇-水（1:1）为展开系统展开，展距6 cm，取出，晾干，置紫外灯（365 nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，阴性无干扰。见图 2。
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1-10.10批白虎汤颗粒供试品（Baihu decoction granules samples）11.知母对照药材（Anemarrhenae Rhizoma reference herb）12.阴性对照（negetive sample）13.芒果苷对照品（mangiferin reference substance） 图 2 白虎汤颗粒中知母（芒果苷）薄层色谱图 Figure 2 TLC chromatogram of Anemarrhenae Rhizoma (mangiferin) in Baihu decoction granules |
分别精密称取10批研细的白虎汤颗粒粉末各2.0 g，加30%丙酮10 mL，超声（25 ℃，功率500 W，频率40 kHz）处理20 min，取上清液，硅藻土（每10 mL提取液用硅藻土0.5 g）过滤后，滤液作为供试品溶液。取知母对照药材和阴性颗粒样品各2.0 g，按供试品制备方法制成知母对照药材溶液和阴性对照溶液。再取知母皂苷BⅡ对照品适量，加30%丙酮配制成1 mg·mL-1的溶液，作为对照品溶液。吸取上述溶液各4 μL，分别点于同一硅胶G薄层板，以正丁醇-冰醋酸-水（4:1:5）为展开系统展开，展距8 cm，取出，晾干，喷以5%香草醛-硫酸乙醇溶液，105 ℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品相应的位置上，显相同颜色的斑点，阴性无干扰。见图 3。
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1-10.10批白虎汤颗粒供试品（Baihu decoction granules samples）11.知母对照药材（Anemarrhenae Rhizoma reference herb）12.阴性对照（negetive sample）13.知母皂苷BⅡ对照品（timosaponin BⅡ reference substance） 图 3 白虎汤颗粒中知母（知母皂苷BⅡ）薄层色谱图 Figure 3 TLC chromatogram of Anemarrhenae Rhizoma (timosaponin BⅡ) in Baihu decoction granules |
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：乙腈-0.4%甲酸水（13:87）；进样量：10 μL；流速：1 mL·min-1；柱温：25 ℃，紫外检测器检测波长：258 nm。
3.1.2 知母皂苷BⅡ流动相：乙腈-水（25:75）；ELSD漂移管温度90 ℃，载气流速3.0 L·min-1，其余条件同“3.1.1”。
3.2 对照品溶液的制备 3.2.1 芒果苷对照品溶液精密称取芒果苷对照品7.01 mg，50%乙醇溶解并定容于25 mL量瓶中，配制成浓度为0.280 4 mg·mL-1的溶液。
3.2.2 知母皂苷BⅡ对照品溶液精密称取知母皂苷BⅡ对照品25.30 mg，30%丙酮溶解并定容于25 mL容量瓶中，配制成浓度为1.012 mg·mL-1的溶液。
3.3 供试品溶液的制备取白虎汤颗粒粉末（批号：2015101002）约1.0 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50%乙醇50 mL，称量，超声处理（功率500 W，频率40 kHz）45 min，放冷，再称量，用50%乙醇补足减失的量，摇匀，滤过，滤液用微孔滤膜（0.45 μm）滤过，取续滤液，得测定芒果苷含量的供试品溶液。
取白虎汤颗粒粉末（批号：2015101002）约1.0 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入30%丙酮25 mL，称量，超声处理（功率500 W，频率40 kHz）30 min，放冷，再称量，用30%丙酮补足减失的量，摇匀，滤过，滤液用微孔滤膜（0.45 μm）滤过，取续滤液，得测定知母皂苷BⅡ含量的供试品溶液。
3.4 阴性对照溶液的制备取知母阴性颗粒样品，按“3.3”项下对应方法制得阴性对照溶液。
3.5 系统适应性试验分别吸取芒果苷和知母皂苷BⅡ供试品溶液、对照品溶液及阴性对照溶液各10 μL，按“3.1”项下色谱条件进样，记录色谱图，结果供试品色谱中，在与对照品色谱相同保留时间有对应的峰，阴性对照溶液无干扰。表明系统适应性较好。如图 4、5所示。
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A.白虎汤颗粒（Baihu decoction granules sample）B.芒果苷对照品（mangiferin reference substance）C.阴性对照（negetive sample） 图 4 白虎汤颗粒中知母（芒果苷）高效液相色谱图 Figure 4 HPLC chromatogram of Anemarrhenae Rhizoma (mangiferin) in Baihu decoction granules |
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A.白虎汤颗粒（Baihu decoction granules sample）B.知母皂苷BⅡ对照品（timosaponin BⅡ reference substance）C.阴性对照（negetive sample） 图 5 白虎汤颗粒中知母（知母皂苷BⅡ）高效液相色谱图 Figure 5 HPLC chromatogram of Anemarrhenae Rhizoma (timosaponin BⅡ)in Baihu decoction granules |
分别吸取“3.2”项下制备的芒果苷对照品溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，用50%乙醇定容至10 mL的容量瓶中，按“3.1.1”色谱条件进行测定，以峰面积值（Y）对对照品浓度（X）进行线性回归，得回归方程：
Y=20.29X+38.36 r＝0.999 9
结果表明芒果苷在14.02~84.12 μg·mL-1范围内线性关系良好。
3.6.2 知母皂苷BⅡ分别吸取“3.2”项下制备的知母皂苷BⅡ对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 mL，用30%丙酮定容至10 mL的容量瓶中，按“3.1.2”色谱条件进行测定，以峰面积值（Y）对对照品浓度（X）进行线性回归，得回归方程：
Y=1.497X+1.484 r＝0.999 7
结果表明知母皂苷BⅡ在101.2~809.6 μg·mL-1范围内线性关系良好。
3.7 精密度试验分别精密吸取“3.2”项下制备的芒果苷和知母皂苷BⅡ对照品溶液，按“3.1”色谱条件进行测定，连续进样6次，记录峰面积，结果芒果苷峰面积RSD=0.32%，知母皂苷BⅡ峰面积RSD=2.28%，表明精密度良好。
3.8 重复性试验取同批次的白虎汤颗粒共6份，精密称定，按“3.3”项下方法制备供试品溶液，按“3.1”项下色谱条件进行测定，计算芒果苷和知母皂苷BⅡ的含量。结果芒果苷含量的RSD=0.98%，知母皂苷BⅡ含量的RSD=1.8%，表明重复性良好。
3.9 稳定性试验取同一供试品溶液，分别在0、2、4、8、12、24 h时按“3.1”色谱条件进样，记录峰面积，结果芒果苷峰面积的RSD=1.2%，知母皂苷BⅡ峰面积的RSD=0.76%，表明室温条件下供试品在24 h内稳定。
3.10 加样回收率试验精密称取同批次已知芒果苷（2.91 mg·g-1）和知母皂苷BⅡ（17.22 mg·g-1）含量的白虎汤颗粒样品约0.5 g，各9份，于具塞锥形瓶中，分别分为3组，每组分别精密加入浓度为1.50 mg·mL-1的芒果苷对照品溶液和浓度为7.87 mg·mL-1的知母皂苷BⅡ对照品溶液0.8、1.0、1.2 mL，再分别精密加入50%乙醇50 mL、30%丙酮25 mL，然后按“3.3”项下对应方法制备供试品溶液，按“3.1”色谱条件进行测定，计算回收率。结果芒果苷和知母皂苷BⅡ的平均加样回收率分别为99.5%（RSD=1.5%）和98.5%（RSD=2.3%）。
3.11 样品含量测定精密称取10批白虎汤颗粒样品，按“3.3”项下方法制备供试品溶液，按“3.1”色谱条件进样分析，测定芒果苷和知母皂苷BⅡ的平均含量。结果见表 1。
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表 1 10批白虎汤颗粒含量测定（n=10） Table 1 Content determination of 10 batches ofBaihu decoction granules |
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：0.4%甲酸水（A）-乙腈（B）梯度洗脱（0~30 min，5%B~62%B；30~35 min，62%B~100%B；35~60 min，100%B）；进样量：10 μL；流速：0.8 mL·min-1；柱温：25 ℃；紫外检测器检测波长：258 nm。
4.1.2 HPLC-ELSD流动相：水（A）-乙腈（B）梯度洗脱（0~23 min，5%B~49%B；23~25 min，49%B~100%B；25~30 min，100%B）；ELSD飘移管温度为90 ℃，载气流速为3.0 L·min-1。其余条件同“4.1.1”。
4.2 供试品溶液的制备取白虎汤颗粒粉末（批号：2015101002）约1.0 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50 mL，称量，超声提取（25 ℃，频率40 kHz，功率500 W）45 min，放冷，再称量，甲醇补足减失的量。滤过，滤液用微孔滤膜（0.45 μm）滤过，取续滤液，即得。
4.3 对照品溶液的制备使用“3.2”项下制备的对照品溶液。
4.4 精密度试验取同一供试品溶液，按“4.1”色谱条件连续进样5次，检测指纹图谱，分别以芒果苷和知母皂苷BⅡ为HPLC-UV和HPLC-ELSD指纹图谱参照峰，比较各色谱峰的相对保留时间和相对峰面积，结果HPLC-UV指纹图谱中各共有峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.35%、2.5%，HPLC-ELSD指纹图谱中各共有峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.35%、1.3%，表明精密度良好。
4.5 稳定性试验取同一供试品溶液，按“4.1”色谱条件，分别在第0、2、6、12、24 h检测指纹图谱，比较各色谱峰的相对保留时间和相对峰面积，结果HPLC-UV指纹图谱中各共有峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.27%、2.9%，HPLC-ELSD指纹图谱中各共有峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.19%、2.7%，表明室温下供试品在24 h内稳定。
4.6 重复性试验取同批次的白虎汤颗粒样品共5份，精密称定，按“4.2”项下方法制备供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件检测指纹图谱，比较各色谱峰的相对保留时间和相对峰面积，结果HPLC-UV指纹图谱中各共有峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.21%、1.8%，HPLC-ELSD指纹图谱中各共有峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.17%、2.7%，表明本方法的重复性良好。
4.7 指纹图谱的建立取10批白虎汤颗粒样品，按“4.2”项下方法制备供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件进行检测，记录色谱图，采用“中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2004A版）”软件，对10批供试品的色谱图进行比较分析[10-11]，如图 6所示，R为自动生成的对照指纹图谱，S1~S10分别代表10批白虎汤颗粒样品。选择归一化峰面积大于0.5%的色谱峰作为指纹峰，将在所有色谱图中均出现的峰作为共有峰，最终HPLC-UV色谱图中共标定了10个共有峰（图 7-A），相对保留时间分别为：2.977，3.239，9.746，12.016，15.110，30.818，31.489，32.054，32.319，33.292。通过与芒果苷对照品色谱图（图 7-B）比对，确定4号峰为芒果苷；HPLC-ELSD色谱图中共标定了6个共有峰（图 8-A），相对保留时间分别为：3.441，4.930，16.073，17.683，19.577，21.140。通过与知母皂苷BⅡ对照品色谱图（图 8-B）比对，确定4号峰为知母皂苷BⅡ。
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图 6 10批白虎汤颗粒样品高效液相指纹图谱 Figure 6 HPLC fingerprints of 10 batches of Baihu decoction granules samples |
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图 7 白虎汤颗粒甲醇提取物（A）、芒果苷对照品（B）HPLC/UV图（258nm） Figure 7 HPLC/UV chromatograms (258nm) of Baihu decoction granules of the methanol extracts(A)and mangiferin reference substance(B) |
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图 8 白虎汤颗粒甲醇提取物（A）、知母皂苷BⅡ对照品（B）HPLC/ELSD图 Figure 8 HPLC/ELSD chromatograms of Baihu decoction granules of the methanol extracts(A)and timosaponin BⅡreference substance(B) |
采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2004A版），将10批样品数据导入该软件，对选定的特征峰进行多点校正，自动匹配，得到对照指纹图谱[12]，各批白虎汤颗粒样品的图谱与对照指纹图谱比较，计算其相似度，所得相似度计算结果均大于等于0.946（表 2），表明白虎汤颗粒甲醇提取物各批间质量均一稳定。
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表 2 白虎汤颗粒甲醇提取物的相似度分析结果 Table 2 Similarity analysis results of methanol extract from Baihu decoction granules |
薄层色谱鉴别中参照中国药典2015年版一部方法，得到知母皂苷BⅡ的TLC图斑点模糊，拖尾严重，背景颜色较深，可能由于复方制剂成分复杂所导致，因此，用硅藻土对样品提取液进行纯化，除去部分干扰性成分，从而达到了较好的分离效果；甘草的薄层鉴别中，甘草酸显色较其他斑点慢，加热显色需稍长时间。
5.2 含量测定含量测定实验中考察了30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇、甲醇对芒果苷的提取率，15%丙酮、30%丙酮、50%丙酮、无水丙酮、50%乙醇、50%甲醇对知母皂苷BⅡ的提取率，以甲醇提取中芒果苷含量最高，但色谱峰形较差，故选含量次之峰形较好的50%乙醇为芒果苷的提取溶剂；30%丙酮中知母皂苷BⅡ含量最高，故选用30%丙酮为知母皂苷BⅡ的提取溶剂。综合考虑超声提取、加热回流提取和索氏提取的提取时间及含量两方面因素，发现超声提取的效果更好，对比不同超声时间（30、45、60 min）及不同溶剂量的提取结果，发现芒果苷和知母皂苷BⅡ分别在45 min和30 min时即可提取完全，最佳的溶剂量分别为50 mL和25 mL。以大量文献数据为基础，本实验还考察了不同流动相（乙腈-0.4%甲酸水溶液、乙腈-0.2%冰乙酸水溶液）下的芒果苷的信号响应，发现乙腈-0.4%甲酸分离效较佳，峰型较好，各峰间分离度均达到1.5以上，因此确定为芒果苷的流动相。
5.3 指纹图谱的建立指纹图谱建立实验中发现50%乙醇的提取物分离度不理想，因此优选甲醇提取。通过参考文献，确定了漂移管温度为90 ℃，为获取较高的S/N结果，对载气流速为2.0、2.5、3.0 L·min-1时的信号响应进行考察，最终确定为3.0 L·min-1。
本实验优化和建立了方中知母、甘草的薄层色谱鉴别方法，并采用高效液相色谱法测定了主要成分芒果苷和知母皂苷BⅡ的含量，同时检测了10批白虎汤颗粒甲醇提取物的指纹图谱，并对其进行了相似度评价，结果满意，可用于该制剂的质量控制[13]。
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