2017, Vol. 37 
2. 中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所, 北京 100050
2. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China
药用玻璃是直接接触药品的包装材料，早已在药品包装领域中得到了广泛的应用，占有很大比重，并且仍然处于发展的上升阶段。由于温度、湿度、空气、光、微生物等的影响，会使药品稳定性受到影响。玻璃包装瓶具有优越的保护性能和良好的化学稳定性，同时，具有不受大气影响，不被不同化学组成的固体或液体物质所分解的特性，且通过改变玻璃的化学组成就可以调整玻璃的化学性质和耐辐射性质，因此玻璃成为药品最好，最常用的包装容器。另外，根据药品包装材料选择的美学性原则和无污染原则，药用玻璃透明、美观，而且价格低廉，可回收，不像PVC材料后期处理非常困难，带来极为严重的环保问题，从而具有许多无可比拟的特点和优势，在我国已被广泛地用于各类注射针剂、粉针剂、生物药品、血液制品、冻干剂、片剂、口服液等包装领域。
由于药用玻璃瓶要直接接触药品，有的还要进行较长时间的药品贮存，药用玻璃瓶的质量直接关系着药品的质量，涉及人身的健康和安全。纵观国内外相关标准，目前国际上普遍使用的有美国药典、欧洲药典和日本药局方。美国药典[1]测定As浸出量，欧洲药典[2]采用氢化物发生原子吸收光谱法测定As浸出量，日本药局方[3]采用原子吸收光谱法测可溶性铁Fe。我国现行标准“GB 19778-2005包装玻璃容器砷、锑、铅、镉溶出允许限量”[4]和国家药包材标准“YBB00372004-2015砷、锑、铅、镉浸出量测定法”[5]均控制As、Sb、Pb、Cd。“YBB00372004-2015砷、锑、铅、镉浸出量测定法”规定采用紫外-可见分光光度法测定As、Sb，采用原子吸收光谱法测定Pb、Cd。紫外-可见分光光度法测定As、Sb浸出量前处理操作烦琐，需要用到甲苯、孔雀绿等对人体毒性较大的试剂。且紫外-可见分光光度法灵敏度低，专属性和准确性较差。Pb、Cd均仅采用原子吸收分光光度法，未充分利用其他速度更快效率更高的测定方法。另外，在医药包装瓶的生产中有些厂家使用氧化铈或氧化铒等替代As、Sb的作用，其中氧化铈应用广泛。同时，玻璃生产过程中通常会加入Al、B、Si等金属元素用以改善玻璃强度性能，加入Fe、Cu、Mn、Ti、Co、Cr等为玻璃着色。因此，现有标准仅控制As、Sb、Pb、Cd，不能满足现有药用玻璃产品监管的需求。
ICP-AES虽成本较高，有些元素检出限较高，未知和复杂基体的光谱干扰比较严重，但它适用范围广，可分析的元素较多（70多种元素）且可多元素同时分析，精密度好，动态线性范围宽，分析速度较快[6-8]。目前作为一种很重要的测定方法得到广泛应用。本文探讨并建立了ICP-AES同时测定玻璃药用包材中Al、Ba、Cd、Cr、Cu、Fe、Mn、Pb、Sb、Zn、Ce共11种元素的浸出量的方法，为玻璃类药包材研究和标准修订或提高提供可靠参考。
1 仪器与试药ICPE-9000电感耦合等离子体发射光谱仪（岛津公司）；Milli-Q Intergral纯水-超纯水一体机（Millipore公司）；所用器皿均用10%硝酸浸泡过夜，用超纯水冲洗后备用。
冰醋酸（优级纯；来源：SIGMA-ALDRICH；货号：45727；批号：BCBJ2085V）；超纯水：（电阻率18.2 MΩ·cm）；多元素标准溶液（元素：Al、As、Ba、Cd、Cr、Cu、Fe、Mn、Pb、Sb、Zn；标准值：100 μg·mL-1；编号：GSB04-1767-2004；唯一标识：14445；来源：国家有色金属及电子材料分析测试中心）；Ce单元素标准溶液（标准值：1 000 μg·mL-1；编号：GSB04-1775-2004；唯一标识：143106；来源：国家有色金属及电子材料分析测试中心）。
研究用样品共16批，来自于10家不同企业，品种包括安瓿、输液瓶、模制注射剂瓶、管制口服液瓶、口服药瓶；材质涵盖低硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、钠钙玻璃。
2 方法与结果 2.1 工作条件使用电感耦合等离子体发射光谱仪（ICPE-9000）测定样品，仪器具体工作条件见表 1。
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表 1 ICP-AES工作参数 Table 1 Operational parameters of the ICP-AES |
分别精密吸取多元素标准溶液（100 μg·mL-1）及Ce单元素标准溶液（1 000 μg·mL-1）适量，用4%醋酸溶液稀释成质量浓度为10、1 μg·mL-1的混合标准溶液，再依次用4%醋酸溶液稀释成各元素质量浓度分别为0.05、0.1、0.5、1、2、4 μg·mL-1的混合标准溶液；4%醋酸溶液作为标准空白溶液。
2.3 供试溶液的制备将样品清洗干净，精密加入4%醋酸溶液，安瓿灌装至瓶身缩肩部，其余样品灌装至满口容量的90%，用称量纸封住口部，用橡皮筋固定称量纸，98 ℃蒸煮2 h，冷却至室温，即得供试溶液。取4%醋酸溶液作供试空白溶液。
2.4 测定方法取标准空白溶液、混合标准溶液、供试空白溶液、供试溶液依次进样测定，采用标准曲线法，按谱线发射强度计算各元素浓度。
2.5 方法学验证 2.5.1 线性关系、检出限和定量限取系列混合标准溶液（各元素质量浓度范围均为0.05~4 μg·mL-1），每个浓度平行测定3次，取平均值，仪器以待测元素谱线发射强度值（A）纵坐标，待测元素浓度（C）为横坐标自动绘制标准曲线。连续测定样品空白溶液11次，测定值的3倍标准偏差计算检出限（LOD）；测定值的10倍标准偏差计算定量限（LOQ）。结果见表 2。
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表 2 标准曲线 Table 2 Calibration curve, LOD and LOQ |
将样品（编号13-2）清洗干净，分别精密加入质量浓度为0.6、1.5、3.0 μg·mL-1的混合标准溶液至缩肩部，每个浓度平行做3份，按供试品溶液的制备项下，自“用称量纸封住口部……”起，依法制备供试溶液，测定发射强度，计算回收率。结果见表 3。
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表 3 回收率 Table 3 Recoveries |
配制质量浓度为3 μg·mL-1的混合标准溶液，测定6次，测试精密度；取同一批样品（编号13-2）6份，分别按回收率试验项下方法制得质量浓度为1.5 μg·mL-1的加标供试溶液，测试重复性。结果见表 4。
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表 4 精密度和重复性 Table 4 Precision and repeatability |
按供试溶液制备项下处理样品并进行测定，将待测元素谱线发射强度代入标准曲线计算求得样品中各元素的浸出浓度，结果见表 5。
2.7 讨论 2.7.1 实验条件“YBB00372004-2015砷、锑、铅、镉浸出量测定法”规定供试溶液制备是用铝箔封口，对此，通过一系列比较和考察发现供试溶液制备时采用铝箔封口对Al元素浸出量影响较大，通常会有污染。对于其他元素则影响不大。因此，考察样品中Al元素浸出量时，不宜使用锡纸和铝箔等含铝材料。样品处理时，浸出溶剂、浸出温度和浸出时间分别采用4%醋酸溶液，98 ℃蒸煮2 h，通过正交试验对不同浓度的酸碱性溶剂，不同浸出温度和浸出时间做了考察，综合考虑标准现有的实验条件最佳。
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表 5 样品测定结果 Table 5 Determination results of the samples |
从结果可以看出Al浸出量较高，Ba浸出量次之，Cd、Cr、Cu、Fe、Mn、Pb、Sb、Zn、Ce浸出量均很低，多数未检出。在医药包装瓶的生产中常用的澄清剂有三氧化二砷，三氧化二锑等，现在也用氧化铈或氧化铒等作为澄清剂，其中氧化铈应用广泛。同时，玻璃生产过程中通常会加入Al、B、Si等金属元素用以改善玻璃强度性能，加入Fe、Cu、Mn、Ti、Co、Cr等为玻璃着色。鉴于Al浸出量较高，氧化铈又是目前应用广泛的澄清剂，建议现有国家标准除了对药用玻璃中As、Sb、Pb、Cd的浸出量进行控制外，增加Al、Ce元素的浸出量控制，以保障人们用药安全。
2.7.3 待改进问题本文旨在建立ICP-AES同时测定玻璃药用包材中Al、As、Ba、Cd、Cr、Cu、Fe、Mn、Pb、Sb、Zn、Ce 12种元素浸出量同时测定的方法。根据文献[9-15]经验，进行了发射功率、雾化气流量、分析线的选择及共存元素的干扰等试验条件的研究和确定。结果As的检出限为155.85 ng·mL-1，定量限较高（519.50 ng·mL-1），虽然能满足一般药用玻璃的As的测定，但不能体现灵敏度方面的先进性，本研究中测定As的方法还有待进一步摸索和改进。
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