Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一种罕见的侵袭性神经内分泌肿瘤，发生于真皮，易复发和转移，预后差。1972年首次被描述为皮肤小梁癌^[1]。MCC在美国和欧洲发病率逐年增加，美国发病率为0.7例/10万人年，每年有近1 600例新发病例^[2]。有研究回顾分析美国“监测，流行病学和结果”（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）数据库7 831例MCC显示，多数患者＞60岁，中位年龄77岁，男性占62%，女性占38%；44.5%位于头颈部，47.8%位于躯干和四肢，7.7%位于其他部位^[3]。本文报道本院收治的3例MCC，并复习相关文献，以强化对该疾病的认识。

1 病例报道

病例1男性，60岁。2018年4月发现鼻尖部黄豆大小红疹，无疼痛及溃烂，未行诊治。2018年7月发现肿物较前增大，触之易渗血。2018年8月10日于天门市第一人民医院就诊，查体示，鼻尖部见紫红色肿物，约3.0 cm×3.5 cm×4.0 cm，局部溃烂结痂并有少量渗血，考虑鼻部皮肤恶性肿瘤。于2018年9月3日行鼻部恶性肿瘤扩大切除术及颈淋巴结清扫术，10 d后拆除碘仿沙包，切口Ⅰ期愈合，皮片存活良好（图 1）。免疫组织化学检查示，细胞角蛋白20（cytokeratin 20，CK20）（+），CK7（+），嗜铬素A（chromogranin A，CgA）（+），Ki-67（90%+），突触素（synaptophysin，Syn）（+），甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（-），诊断为Merkel细胞癌（图 2）。3个月后随访出现右面部肿物，但患者放弃治疗。

病例2男性，85岁。2017年12月发现左膝黄豆大小肿物，走路感疼痛，间断流脓。2019年1月8日于天门市第一人民医院就诊，查体示，左膝皮肤见红色肿物，约2.0 cm×3.0 cm×5.0 cm，压痛（+），质韧。既往有冠心病和高血压等病史。2019年2月1日于天门市第一人民医院行左膝肿物切除术，免疫组织化学检查示，AE1/AE3（+），CgA（+），Ki-67（40%+），扁豆凝集素（lens culinaris agglutinin，LCA）（-），p53（+），Syn（+），Vimentin（-），S-100（-），白细胞分化抗原群34（cluster of differentiation 34，CD34）（-），CD99（-），CK20（+），CK7（-），Desmin（-），髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）（-），CgA（+），HE染色低倍镜下呈特征性表现，诊断为左膝MCC（图 3~4）。6个月后随访死亡。

病例3男性，85岁。2014年11月发现左腹股沟鸽蛋大小肿物，轻微触痛，无腹痛及发热，未行诊疗，肿物逐渐增大。于2014年10月10日天门市第一人民医院就诊，查体示，左腹股沟区触及约3.0 cm×5.0 cm×10.0 cm椭圆形包块，轻压痛，质地韧。既往2011年7月10日天门市第一人民医院行左臀部基底细胞癌手术治疗。2015年1月20日于天门市第一人民医院行腹股沟淋巴结穿刺活检，免疫组织化学检查示，CD99（+），Ki-67（60%+），p63（-），Syn（+），AE1/AE3（+），CD56（+），CK20（+），CK7（+），上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（+），human melanoma black 45（HMB45）（-），S-100（-），TTF-1（-），Vimentin（-），HE染色高倍镜下呈特征性表现，诊断为MCC左腹股沟淋巴结转移（图 5~6）。因患者高龄，体质较弱，未行手术及化疗，放疗1周后中断治疗，随访6个月后死亡。

2 讨论 2.1 发病机制

目前普遍认为MCC起源于Merkel细胞^[4]。Merkel细胞是一种非树突状神经内分泌细胞，广泛存在于皮肤和口腔黏膜上。MCC肿瘤细胞与Merkel细胞有相似的形态学、免疫组织化学和超微结构特点。MCC有包括神经内分泌、上皮和B淋巴谱系标志物的表达^[5]。有研究证实，MCC早期B细胞谱系标志物的一致表达以及MCC细胞中克隆免疫球蛋白链的重排，从而推断MCC可能起源于早期B细胞^[6]。MCC的主要危险因素包括高龄、免疫抑制和暴露于紫外线辐射。MCC较多见于紫外线辐射暴露区域，日光照射量的增加可增大MCC的区域发病率^[7]。免疫抑制人群的MCC发病率较高，特别是感染HIV和器官移植患者，其MCC发病率高出5~13倍，这可能与免疫抑制促进病毒复制有关^[8]。Feng等^[9]首次在MCC肿瘤中分离出Merkel细胞多瘤病毒（Merkel cell polyomavirus，MCPyV），MCPyV可在多达80%的MCC患者中检出，在其持续感染的过程中，病毒基因组整合到宿主基因组中诱导部分基因截短突变，其可拮抗肿瘤抑制因子功能，故MCPyV可能为MCC的致病因子。此外，有患者右前臂、右手拇指和右手掌处受创伤后进展为MCC，提示创伤可能为MCC的发病因素之一。

2.2 临床特征

MCC通常表现为单发生长迅速的无痛性结节，有时形成溃疡，好发于阳光直射区域，如头颈部、上肢和肩部，也发生于下肢、躯干和其他部位，也有首发症状即表现为淋巴结转移。Heath等^[10]提出“AEIOU”5元音法可作为诊断MCC的临床指标：A表示无症状性；E表示病情快速进展；I表示常伴有免疫抑制；O表示发病年龄多＞50岁；U表示病损多发于紫外线暴露部位；当≥3个特点存在时应怀疑为MCC，需行病理检查确诊。

2.3 病理检查

MCC根据镜下形态学特点分3种类型：梁状型、中间细胞型和小细胞型。中间细胞型最常见，肿瘤细胞由单一细胞组成，呈实性、弥漫性生长，核分裂及核碎片多见；其次为梁状型，肿瘤细胞呈梁状排列，核仁不明显；小细胞型最为少见，肿瘤呈实性，由一团团小细胞组成，坏死多见，胞质极少^[11]。在标准的HE染色上，MCC通常表征为真皮肿瘤，显示小而圆形的蓝色细胞，具有圆形或椭圆形的细胞核，核仁不清楚，核膜明显，胞质稀疏，有丝分裂丰富，坏死细胞很常见。本文报道3例MCC均为中间细胞型，HE染色符合上述病理特征。MCC显示上皮和神经内分泌分化特点，肿瘤细胞表达上皮型CK（CK20）、神经内分泌物质[CgA、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、CD56和绒毛蛋白]和神经标志物（如S-100蛋白）^[12]。CK20是MCC敏感和特异性标志物，磷酸化信号转导与转录激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5）表达可能是MCC患者预后良好的指标^[13]。近期有学者发现，zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在MCC原发性肿瘤中低表达，而在淋巴结转移病例中高表达，指出EZH2可能在疾病进展中起关键作用^[14]。原发性皮肤MCC常呈CK20阳性，周围核呈点状，TTF-1阴性，CgA、Syn、CD56和NSE的阳性染色也支持MCC的诊断。本文3例MCC患者也均为CK20（+）、CgA（+）及Syn（+）。

2.4 鉴别诊断

MCC临床和组织病理学特征不明确，诊断通常需要将HE染色和免疫组织化学染色结合起来。MCC应与基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、黑色素瘤、皮肤淋巴瘤、尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）和低分化癌（例如转移性小细胞肺癌）等相鉴别^[15]。在BCC中未发现CK20和点状角蛋白的表达，可与MCC相鉴别。MCC中缺乏黑色素细胞以及免疫组织化学染色可与黑色素瘤相鉴别。MCC表达某些血细胞磷脂标志物，例如PAX-5、末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）和免疫球蛋白，但对多数其他淋巴样标志物（包括CD45、CD3和CD20）均呈阴性，可与淋巴瘤相鉴别。MCC和ES都表达CD99、FLI-1和NSE，但ES未发现CK20表达或点状角蛋白表达，可与之鉴别。TTF-1在MCC中通常表达为阴性，但在转移性小细胞肺癌中为阳性，两者可相鉴别。另外，MCPyV的检测也可以用于辅助诊断MCC^[16]。本文报道3例MCC分别发病于鼻背部、左膝部和左腹股沟转移，临床及病理特征均符合上述特点。

2.5 治疗及预后

MCC在原发性皮肤肿瘤中恶性程度较高，死亡率是黑色素瘤的2倍，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南上关于MCC的治疗方案是首选手术切除，在临床可行情况下应行1~2 cm边距广泛切除术，术后辅以放化疗^[17]。无淋巴结转移MCC患者总体5年生存率为64%，而伴淋巴结转移或转移性疾病的MCC患者中，5年生存率分别降至39%和18%^[18]。MCC对化疗敏感，美国NCCN指南提倡行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）以确定MCC的临床分期^[17]。对于诊断有明确淋巴结转移和远处转移的MCC病例需辅助化疗，化疗方案尚不统一。有资料显示，采用CAV化疗方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）获得良好效果^[19]。目前美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准阿维单抗（avelumab）用于治疗转移性MCC。阿维单抗是FDA批准的第一种用于治疗转移性MCC的靶向药物，适用于≥12岁儿童和成年患者^[20]，目前尚未引入我国，其临床疗效还待进一步检验。另外，抗肿瘤生物类似药也有广阔的发展前景^[21]，有望在治疗神经内分泌肿瘤上取得一定成果。