免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是目前抗肿瘤治疗的热点。使用最广泛的ICI为针对程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）的抗体。因其独特的作用机制，这些药物的不良反应与传统的抗肿瘤药物差异较大，其中一些不良反应与用药后导致的免疫紊乱有关，因而被称为免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE），涉及人体各组织器官，包括皮肤、胃肠道、肺和甲状腺等。其中一些少见甚至既往被认为罕见的并发症不断在临床中出现，如暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM），虽罕见但短时内易并发酮症酸中毒，甚至威及生命，临床需高度重视。本文报道3例肺癌患者在使用ICI后并发FT1DM和酮症酸中毒，总结病例特点，对临床医师后续ICI的使用及此类不良反应的监测与处理提供参考经验。

1 病例资料 1.1 病例1

患者男性，63岁，农民，嗜烟，否认既往病史；2019年10月体检发现右肺门肿物，2019年10月28日本院行气管镜下活检，诊断：右肺鳞癌cT4N2M0 ⅢB期PD-L1 80%。于2019年11至2019年12月本院呼吸内科予紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂化疗共2个周期，出现Ⅳ度骨髓抑制，乏力纳差[不良反应通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.03，CTCAE 4.03）3级]^[1]，评估靶病灶增大15%，停化疗，于2020年1月2日开始使用信迪利单抗针200 mg，21 d为1个周期, 2个周期及4个周期后的疗效评估为部分缓解，用药期间定期行血液学指标、心电图和肺CT检查等，于2020年4月16日第5次使用信迪利单抗药物，2020年4月30日当地医院复查血常规，生化全套无异常。2020年5月4日因乏力、纳差和恶心3 d就诊本院急诊，急诊检验结果见表 1，诊断为糖尿病酮症酸中毒、急性肾功能不全（肾前性）、高钾血症和低钠血症，予补液和胰岛素泵0.1 U/（kg·h）控制血糖，纠酸，维持电解质稳定，同时进行胰岛功能监测及胰岛素自身抗体检测（表 2），胰腺CT检查未见占位或渗出病灶。血糖下降后改胰岛素针（3+1模式）用药（赖脯胰岛素针12、14和8 IU三餐前皮下注射；甘精胰岛素针18 IU，晚8点皮下注射）。2020年6月2日起针对肺癌行局部放疗6周（30次，2 Gy/d，共60 Gy）后继续信迪利单抗针200 mg，21 d为1个周期维持。至发稿前患者肿瘤控制稳定，血糖在胰岛素控制下基本稳定, 胰岛功能监测：C肽释放试验空腹及餐后2 h C肽 < 0.01 nmol/L。

1.2 病例2

患者男性，62岁，农民，嗜烟，否认慢性病史，于2020年5月因咳嗽咳痰5个月及痰中带血1个月就诊于本院呼吸内科，肺CT检查提示肺内占位，行气管镜下活检诊断为低分化鳞癌，完善评估最后诊断为右肺鳞癌cT1N3M0 ⅢB期。排除禁忌证后于2020年5月22日于本院开始予紫杉醇（白蛋白结合型）针200 mg d1+卡铂针0.5 g d1+帕博利珠单抗针200 mg d1联合治疗（21 d为1个周期）。出院后1周当地医院复查血常规，生化全套无明显异常。2020年6月6日被发现意识模糊，送至当地医院急诊，测血糖36 mmol/L，血气提示pH7.1，尿酮体+3，诊断为糖尿病酮症酸中毒，予补液对症治疗和胰岛素微泵控制血糖后3 d，血糖稳定后胰岛素针（3+1模式）皮下注射（门冬胰岛素针12、10和8 IU三餐前皮下注射；地特胰岛素针16 IU，晚8点皮下注射），用药后第4周来本院住院，查C肽及餐后2 h C肽均 < 0.01 nmol/L，糖尿病自身抗体4项均阴性，胰腺增强MRI检查提示胰腺稍萎缩，未见占位或渗出病灶，继续胰岛素针治疗同时，原方案再使用1个周期，疗效评估为疾病稳定（肿块增大17%），2020年8月1日起行局部放疗6周（30次，2 Gy/d，共60 Gy）后定期复诊，目前随访评估疾病稳定。

1.3 病例3

患者男性，79岁，退休工人，嗜烟，有冠心病史，于2018年1月22日在本院胸外科行右肺下叶切除术，术后诊断为右肺鳞癌pT2N2M0 ⅢA期，拒绝辅助化疗及放疗，定期随访，于2018年11月1日复查评估肺内多发结节，考虑复发，口服阿法替尼片40 mg，每天1次共11个月，于2019年10月4日评估疾病进展。于2019年10月8日至2019年11月7日于本院行纳武利尤单抗针140 mg，14 d为1个周期治疗共3次，疾病进展停用，于2020年1月15日（停药2个月）出现意识模糊，至当地医院就诊，诊断为糖尿病和糖尿病酮症酸中毒，予补液、纠酸和降血糖治疗，后改胰岛素皮下注射（3+1模式）治疗（赖脯胰岛素针8、8和6 IU三餐前皮下注射；甘精胰岛素针16 IU，晚8点皮下注射）转本院，查空腹C肽及餐后2 hC肽均 < 0.01 nmol/L，糖尿病自身抗体均阴性，胰腺CT检查未见占位渗出改变。不定期门诊随访，最近1次电话随访在当地医院接受最佳支持治疗。

2 讨论

肿瘤的免疫治疗旨在激活人体的免疫系统，依靠自身的免疫功能杀灭肿瘤细胞，与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞，而是人体的免疫系统，故在接受ICI治疗的约2/3的患者中出现不同程度的irAE^[2]。这些不良事件可累及人体各种组织器官，包括皮肤、胃肠道、肺和甲状腺等。免疫相关性糖尿病属于免疫相关内分泌不良反应的一种，相对少见。2015年Martin-Liberal等^[3]首次报道1例来自英国的54岁黑色素瘤患者在使用PD-1抑制剂后出现自身免疫性糖尿病。此后关于使用PD-1/PD-L1抑制剂后引起的自身免疫性糖尿病的报道不断涌现^[4-5]。ICI相关的糖尿病以FT1DM多见，往往合并酮症酸中毒，PD-1抗体单独疗法所致在0.4%~0.9%^[4-5]。一项对世界卫生组织（World Health Organization，WHO）不良反应数据库进行歧化分析以绘制ICI的内分泌毒性谱的研究显示，FT1DM占免疫相关内分泌不良反应的1.7%；分层分析显示，在所有ICI单药治疗中，其只与抗PD-1强相关^[6]。目前已报道病例中FT1DM多数为使用PD-1抗体后出现^[6]。本文提交的3个病例也均与使用PD-1抗体相关。PD-L1抗体单药治疗致FT1DM在WHO不良反应病例报告数据库中无相关记录，在部分回顾性研究中有提及，但并无详细资料可以查阅^[7-8]。抗CTLA-4抗体治疗后亦有出现FT1DM和酮症酸中毒^[9]。实际上，抗PD-L1很难与抗PD-1药物充分比较，因为抗PD-L1抗体审批晚，临床使用频率远低于抗PD-1。本中心从2015年1月1日至2020年9月30日期间使用ICI≥2个周期的肺癌患者217例（包括临床研究项目），剔除外院诊断、无本院病理会诊记录及影像资料不完整的45例，共纳入172例，PD-1抗体治疗占87.8%，抗PD-L1抗体治疗占12.2%，联合使用抗CTL-4抗体治疗占5.2%，患者以非小细胞肺癌为主，且鳞癌患者使用居多。对其免疫相关不良反应统计发现，3例出现FT1DM，发病率在1.7%，比以往报道的发病率高^[6]，这与近年对ICI相关不良反应的知识点普及使全员认识增加有关，也可能与本中心使用PD-1抗体为主有关。FT1DM报道逐年增加，已成为ICI治疗内分泌不良反应里的非罕见并发症。

目前尚不明确其发病机制，可能是由自身激活的T细胞介导的胰腺B细胞破坏引起，这种破坏受机体免疫系统的调节，导致胰岛素的产生和分泌受到限制或完全停止。这种免疫破坏的发生推测与多因素相关，包括遗传和环境状态等。该并发症主要发生在HLA-DR3-DQ2或HLADR4-DQ8单体型或两者同时发生的患者^{[8, 10]}。PD-1和PD-L1单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与不同人群的1型糖尿病易患性有关^[11]。胰岛细胞表达PD-L1，PD-1/PD-L1通过抑制自身反应性淋巴细胞的活化，对自身免疫性糖尿病具有保护作用。在非肥胖性糖尿病（non-obese diabetes mellitus，NOD）小鼠中阻断PD-1/PD-L1通路可能加速自身免疫性糖尿病的发生和进展^[12]。抗PD-1/PD-L1药物可能具有同样的效果。研究表明，与健康对照组比较，自身免疫性糖尿病患者CD4⁺ T细胞中PD-1表达降低^[13]。而PD-1在1型糖尿病患者来源的T细胞上表达降低，可导致T细胞异常活化，进而破坏B细胞^[14]。T细胞PD-1的减少可能在抗PD-1治疗诱导的糖尿病的进展中起重要作用。但是目前仍无可靠的预测因子来识别高危人群，这是后续研究中需要关注的临床实际问题。

免疫相关糖尿病的急性并发症临床表现非特异性，易与免疫相关的其他不良反应及肿瘤本身表现相重叠。本文3例均为男性、嗜烟、年龄 > 60岁和鳞状细胞癌，用药前行自身免疫性疾病筛查，血糖监测在正常范围，糖尿病自身抗体阴性，用药前可排除糖尿病；临床表现无特异性，其中病例2及病例3出现意识改变就诊急诊发现血糖明显升高，血气提示酸中毒改变，胰腺影像未见渗出或占位改变，C肽水平不管空腹还是餐后均低于最低检测值，提示胰岛内分泌功能完全破坏。病例1发病时糖化血红蛋白接近正常，其他2例因发病就诊当地医院，发病时糖化血红蛋白数据缺失，发病前1周未发现异常血糖指标。《日本2012年糖尿病学会委员会关于暴发性和急性发作的1型糖尿病研究的报告：1型暴发性糖尿病的新诊断标准》^[15]为：（1）高血糖症状出现约7 d内很快发生糖尿病酮症或酮症酸中毒，尿酮体阳性；（2）首诊糖尿病时，血浆葡萄糖水平（非手指血）≥16.0 mmol/L，且糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c） < 8.7%；（3）血C肽释放曲线低平甚至不可测出，或空腹血清C肽水平 < 0.3 ng/mL。根据此标准3例均符合FT1DM的诊断要点。有研究报道，27例接受免疫治疗出现高血糖不良反应的肿瘤患者多数表现为暴发性糖尿病并伴有酮症酸中毒（占59.3%），平均糖化血红蛋白为7.9%，低C肽^[16]。免疫治疗后肿瘤患者出现FT1DM的发病时间跨度非常大，多数在用药的0~48周内发生，平均20周左右，但也有患者在使用PD-1抗体后 > 48周甚至 > 2年出现FT1DM，所以很难预测FT1DM发病时间，对于使用ICI的患者，血糖监测需列为长期的随访监测计划。需要特别指出的是，本文病例3在停用ICI药物后的2个月后出现FT1DM合并酮症酸中毒，在既往文献中未见类似报道，提示即使ICI停药后，仍需关注irAE新发的可能，但停药后需监测多久，目前无相关文献可作参考。

免疫相关性FT1DM的治疗，遵循1型糖尿病诊治指南，目前首选胰岛素替代治疗，保持糖化血红蛋白 < 8.0%，对于无法长期生存的患者可适当放宽血糖管理目标，避免出现低血糖^[17]。对于出现急性并发症，如酮症酸中毒等，按糖尿病指南中的急性并发症处理，糖皮质激素治疗不推荐^[18]。曾有学者尝试使用糖皮质激素逆转破坏的胰岛细胞，但以失败告终^[19]。对于ICI致FT1DM，合并急性并发症，经积极治疗后能否重启ICI治疗，NCCN免疫治疗相关毒性管理指南、2018法国指南和2019日本指南均指出，免疫相关性1型糖尿病的发生，并不意味着免疫治疗方案将永久停用^[20]，临床中也有重启免疫治疗成功的案例。接受和（或）调整胰岛素以控制血糖的同时可接受免疫治疗是目前可行的方案。

总之，ICI相关的FT1DM虽罕见，但病情凶险，不易早期识别，临床中应高度重视，用药期间及停药后仍需密切监测血糖。现阶段，治疗仍需胰岛素替代治疗，糖皮质激素的作用值得进一步研究。在胰岛素控制血糖下，重启免疫治疗是可行方案。未来需要在多学科治疗模式的基础上，探索发病机制、危险人群预测和综合管理策略。