肺癌是世界上高发病率和高死亡率的恶性肿瘤之一^[1]，其中ⅢA-N2期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）约占NSCLC的20%^[2]，因伴有N2淋巴结转移，其复发和转移风险较高，且预后差异较大，是近年来的研究热点。目前，常见的N2淋巴结转移方式为淋巴转移途径肺内、肺门淋巴结至纵隔淋巴结（pN1N2；Non-skip N2）；但当患者仅有纵隔淋巴结转移而无肺内及肺门淋巴结转移时，称为跳跃转移（pN0N2；Skip N2）^[3]。本研究回顾性分析本院收治的155例ⅢA-N2期NSCLC患者的临床资料，探讨N2跳跃转移与ⅢA-N2期NSCLC各临床病理特征和生存的关系。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集本院2006年1月至2013年12月收治的ⅢA-N2期NSCLC患者共155例，纳入标准：（1）按第8版TNM分期标准^[4]，术后病理证实为ⅢA-N2期NSCLC；（2）接受肺癌根治性手术（肺叶切除、联合肺叶切除、肺叶袖式切除及全肺切除+纵隔淋巴结清扫术）；（3）术前评估无远处转移；（4）术前未行化疗和放疗等辅助治疗，术后行4个周期化疗（含铂类两药化疗）。排除标准：（1）围手术期发生死亡；（2）既往有其他恶性肿瘤病史；（3）合并有其他严重疾病（严重的心脑血管病等）。根据纳入及排除标准，本研究共入组155例ⅢA-N2期NSCLC患者。其中吸烟者89例，不吸烟者66例；男性99例，女性56例；年龄42~85岁，平均年龄62.5岁，≤65岁91例，> 65岁64例；左肺57例，右肺98例；鳞癌42例，腺癌89例，其他类型24例；脉管内无癌栓107例，有癌栓48例；肿瘤大小≤3 cm者82例，> 3 cm者73例；N2阳性淋巴结单站转移81例，多站转移74例；N2阳性淋巴结数目1~3枚92例，> 3枚63例；N2淋巴结跳跃转移43例（N2跳跃转移组），无跳跃转移112例（N2非跳跃转移组）。

1.2 随访

随访截止至2018年12月30日，随访方式有住院、门诊和电话等方式，随访内容包括术后辅助治疗方式、肿瘤有无复发和转移以及患者的死亡日期等。

1.3 统计学分析

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。分类计数采用四格表χ²检验。Kaplan-Meier法分析患者术后生存情况。Log-rank检验各变量与预后的关系。多因素分析采用Cox模型。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 N2淋巴结跳跃转移与临床病理特征相关性分析

ⅢA-N2期NSCLC患者N2淋巴结跳跃转移与吸烟、性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤大小和脉管癌栓无关（均P > 0.05）；而与病理类型相关（χ²=7.974，P=0.019；表 1）。

2.2 生存分析

N2跳跃转移组的生存情况优于N2非跳跃转移组（5年生存率：44.2% vs 24.1%，χ²=5.046，P=0.025；中位无瘤生存期：41个月vs 29个月，χ²=4.127，P=0.042；图 1）。对其他临床因素单因素分析显示，N2阳性淋巴结转移站数（χ²=8.407，P=0.004）、N2阳性淋巴结数目（χ²=8.000，P=0.005）和肿瘤大小（χ²=6.519，P=0.011）与ⅢA-N2期NSCLC患者的远期生存率均有关，而与吸烟、性别、年龄、肿瘤位置和病理类型无关（均P > 0.05）。将单因素分析有意义的变量因素导入多因素分析，结果显示，跳跃转移及肿瘤大小为患者术后生存时间的独立影响因素（P=0.047；P=0.038；表 2）；在亚组分析中，跳跃转移并N2阳性淋巴结单站转移（χ²=12.674，P=0.005；图 2）、N2阳性淋巴结数目≤3枚（χ²=20.281，P < 0.01；图 3）及肿瘤大小≤3 cm（χ²=5.661，P=0.017；图 4）的ⅢA-N2期NSCLC患者，术后生存时间长。

3 讨论

既往研究结果显示，N2淋巴结跳跃转移发生率约为20%~40%^[5-7]。常规的淋巴结转移是通过肺内-肺门-纵隔这一途径，但也有可能通过胸膜下淋巴管回流，并且不同肺叶的淋巴回流途径可能不同，这些肺叶与纵隔淋巴结之间的多个回流通路，造成N2淋巴结跳跃转移的发生^[8]。研究显示，85例ⅢA-N2期NSCLC患者N2淋巴结跳跃转移发生率为25%；在鳞癌中的发生率为46%，高于其他类型的发生率^[9]。本研究中N2淋巴结跳跃转移的发生率为27.7%，与既往的报道数据大致相符^[9]；但各个研究中报道的N2淋巴结跳跃转移发生率差别较大，可能与肺的解剖因素及手术操作因素等有关。肺门淋巴结可能存在微转移灶，但病理切片对于微转移灶可能漏检，造成肺门淋巴结的假阴性；另外，手术时对于淋巴结的清扫程度及范围也决定其检出率。本研究中肺鳞癌患者是最易发生跳跃转移的病理类型（鳞癌为42.9%，腺癌为24.7%，其他为12.5%；χ²=7.974，P=0.019）；与相关研究报道相符^[10]。但跳跃转移与病理类型的相关性仍有争议。有学者认为鳞癌多起源于较大的气管，可能有更多的淋巴通路直至纵隔，更易发生跳跃转移^[11]；也有研究认为腺癌更易发生跳跃转移^[12]；但也有学者认为跳跃转移与病理类型无关，而与肿瘤细胞及淋巴结的生物学特性有关^[13]。因此，跳跃转移与鳞癌的相关性还有待进一步研究。

有研究根据患者是否跳跃转移和N2阳性淋巴结转移站数，将N2期患者分为四组（Skip-single station组、Skip-multiple station组、Nonskip-single station组和Nonskip-multiple station组），Skip-single station组的预后最好（5年生存率为36.3%），Skip-multiple station组（27.8%）和Non skip-single station组（26.3%）的预后次之，Non skip-multiple station组（14.3%）的预后最差，差异具有统计学意义（P < 0.01）^[14]。本研究亚组分析结果与其一致，N2跳跃转移组有58.1%为单站转移，该亚组5年生存率最高（χ²=12.208，P=0.007）。可以得出结论：N2淋巴结跳跃转移中单站转移患者比多站转移多，所以N2淋巴结跳跃转移的患者预后更好，并且是独立的影响因素（P < 0.05）。Yazgan等^[15]和Li等^[10]的研究也显示，跳跃转移多为纵隔淋巴结单站转移，转移站数少是患者预后较好的重要原因，与本研究的结果相符。该结果支持第8版TNM分期^[4]，将N2进一步分为N2a1（skip single station involved）、N2a2（non-skip single station involved）和N2b（multiple station involved），N2a1期的患者具有更好的预后。

研究显示，跳跃转移组的ⅢA-N2期NSCLC患者N2阳性淋巴结数目少于非跳跃转移组[（2.0±1.6）个vs（6.9±5.1）个，P < 0.01），5年生存率跳跃转移组患者高于非跳跃转移组（55.4% vs 30.8%，P=0.04）^[16]。通过对478例ⅢA-N2期NSCLC患者的研究显示，跳跃转移并纵隔阳性淋巴结仅1个的亚组，生存情况优于其他亚组（P=0.003）^[17]。以上2项研究均提示与非跳跃转移组比较，跳跃转移组的纵隔淋巴结阳性数较少，这应该是跳跃转移组预后较好的原因。本研究根据患者是否跳跃转移和N2阳性淋巴结数目进行亚组分析，结果显示，N2跳跃转移组69.8%的患者纵隔淋巴结转移数目≤3枚，该亚组5年生存率高于其他亚组（χ²=20.281，P < 0.01）。该结果与以上研究的结果一致^[16-17]。

第8版肺癌分期更加重视原发肿瘤大小对预后的影响，在所有的T分类中均加入肿瘤大小的因素^[18]。本研究中肿瘤大小为患者术后生存时间的独立影响因素（P < 0.05）。Wang等^[11]通过亚组分析显示，当肿瘤大小≤3 cm时，跳跃转移组患者5年生存率高于非跳跃转移组（60.7% vs 36.5%，P=0.014），而当肿瘤大小 > 3 cm时，两组患者生存比较，差异无统计学意义（P=0.193），本研究结果与此一致，考虑当肿瘤较大时，肿瘤负荷大，无论是否发生N2淋巴结跳跃转移，患者的预后均较差。

综上所述，N2淋巴结跳跃转移可以作为独立的预后因素；发生跳跃转移的患者，多为N2淋巴结单站转移及更少的N2阳性淋巴结数目，具有良好的生存率。对于肿瘤较小的周围型肺癌患者，即使肺门淋巴结为阴性，仍有发生跳跃转移的可能，术中应行系统性纵隔淋巴结清扫。