肿瘤是指机体内的正常组织细胞丧失正常的生长调控能力从而引发克隆性异常增殖的病变，其恶性肿瘤特点是细胞的生长不受机体控制，在肿瘤细胞中，DNA、蛋白质和脂肪酸的合成异常增加以满足癌细胞的生长和增殖，普遍存在着糖代谢、氨基酸代谢和脂代谢异常；肿瘤生物细胞膜的合成需要大量磷脂的参与，脂肪酸和脂质的合成对肿瘤细胞的生长、增殖和进一步侵袭起到关键作用，若能控制脂肪酸和脂质合成或减缓合成速度，将对肿瘤细胞的生长起到重要调控作用，干预脂肪生成过程的关键酶就成为肿瘤干预的潜在靶点。

乙酰辅酶A羧化酶-1(acetyl-CoA carboxylases-1，ACC1)是脂肪酸从头合成过程中的第1个限速酶，即能够催化依赖于ATP的乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)，然后丙二酰辅酶A作为C2单位的供体，在脂肪酸碳链延长酶系作用下合成长链脂肪酸。ACC1是一种以生物素为辅基和以HCO₃^-为羧基供体的生物素依赖性变构羧化酶，可能在肿瘤的发生中起到重要作用。目前为止，有很多临床数据表明，各种肿瘤临床组织样本中ACC1的表达均和正常相应组织有差异且和患者生存相关，在基础研究实验中也表明肿瘤的发生、发展和ACC1的表达之间存在密切关系，ACC1在多种肿瘤组织中表达水平增高，促进脂肪生成以满足肿瘤细胞的快速生长和增殖的需要，因此ACC1可能成为未来肿瘤分子治疗的一个新靶点。本文将对近年来ACC1和肿瘤的关系及发生机制作一综述。

1 ACC的结构和功能

ACC的结构特点可以归纳为2种亚型和3个功能域。在生物体中，ACC存在同质型(homomeric，ACCⅠ)和异质型(heteromeric，ACCⅡ)2种亚型。ACCⅡ也称原核型，是多酶复合体，主要参与植物脂肪酸的合成；ACCⅠ也称真核型，以同型二聚体的形式存在于动物、高等植物和酵母细胞质之中。在动物中，有2种同质体ACC，即ACC1(ACCα)和ACC2(ACCβ)，分别由不同的基因编码，在不同组织之中表达。ACC1主要由ACACA基因编码，位于17q21号位点，相对分子质量为265 000，主要存在于脂肪组织、肝脏和乳腺等脂肪生成活跃的组织或器官，ACC1位于细胞液，作为脂肪酸合成的第1个限速酶，参与脂肪酸的合成；ACC2由ACACB基因编码，位于12q24号位点，相对分子质量为275 000，主要存在于高能代谢的器官中，如骨骼肌和心肌，在肝脏中也有表达，ACC2位于线粒体外膜，主要调节肉碱脂酰转移酶Ⅰ(carnitine palmitoyl transferase 1，CPT-1)的活性，参与脂肪酸的β氧化。ACC1和ACC2都具有高度保守的序列，ACC2和ACC1结构比较，在ACC2的N端多出1条由140个氨基酸构成的一段疏水序列，富含脯氨酸和疏水性氨基酸，这段信号肽刚好可以把ACC1定位于细胞液内，把ACC2定位于线粒体外膜，使ACC1和ACC2分别参与脂肪酸合成和代谢的不同反应^[1]。

ACC1是1个多亚基酶，其基因在功能上存在3个催化功能域，即生物素梭化酶(biotin carboxylase，BC)功能域、生物素羧基载体蛋白(biotin carboxyl carrier protein，BCCP)功能域以及羧基转移酶(carboxyltransferase，CT)功能域^[2]；在BC功能域和BCCP功能域之间存在着1个约110个氨基酸的保守性区域，在BCCP功能域和CT功能域之间也存在1个约800个氨基酸的保守区域，为ACC1分子的非催化性功能区。ACC1的羧化作用主要由BC功能域催化，涉及到ATP依赖的生物素的羧化作用，伴随碳酸氢盐作为的供体产生CO₂，然后CT功能域将羧基从生物素转移到乙酰辅酶A上，生成丙二酰辅酶A^[3]。

2 ACC的表达调控和活性调节

ACC1的编码基因ACACA由上游的PⅠ、PⅠA、PⅡ和PⅢ这4个启动子调控，ACC2的编码基因ACACB由PⅠ和PⅡ调控。PⅠ几乎存在于所有的哺乳动物细胞之中，在脑中表达最高；PⅡ在多种组织中都有不同水平的转录, 但功能保守；PⅠA位于PⅡ下游12.5 kb处，主要作用于反刍动物的白色脂肪组织，具有组织特异性；PⅢ位于E5下游，编码人和反刍动物的ACC1^[4]。

ACC1的活性由生理性因素如饥饿和非生理性因素如代谢调节剂、蛋白磷酸化和转录后修饰等多种因素调节^[5]。ACC1在启动子水平受到葡萄糖、胰岛素、甲状腺激素和分解代谢激素的正向调控。蛋白磷酸化作为ACC1活性调节的最主要途径，ACC1去磷酸化后活性增加，磷酸化后ACC1活性丧失，主要和一磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)调控AMPK通路相关^[6]。AMPK是丝/苏氨酸激酶，可以通过其氨基末端高度保守的丝氨酸部位的磷酸化直接抑制ACC1和ACC2(人类的ACC1和ACC2磷酸化位点分别为Ser117和Ser222)，丝氨酸的磷酸化可以防止ACC的二聚体作用。此外，ACC1由柠檬酸激活，为脂肪酸(fatty acid，FA)的合成提供足够的乙酰辅酶A，柠檬酸盐促进ACC1的二聚化，并且使得磷酸化的AMPK重新去磷酸化，这有助于诱导ACC1活性和丙二酰辅酶A的合成。microRNAs(miRNAs)也可以通过p53、胆固醇调节元件结合蛋白1(sterol-regulatory element binding protein-1，SREBP1)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)对ACC起到表达调控作用^[7]。

3 ACC1与肿瘤

肿瘤的特征是不受控制的细胞生长，在肿瘤细胞特别是恶性肿瘤细胞中，DNA、蛋白质和脂肪酸的合成在很大程度上增加，以满足细胞的快速生长和增殖，导致肿瘤糖代谢、脂肪代谢和氨基酸代谢紊乱。长链脂肪酸的前驱能量储备和各种脂类合成，如磷脂合成成为合成细胞生物膜的必要条件，因此增加脂肪酸和脂质合成是肿瘤细胞生长、增殖以及迁移侵袭的关键，如上所述，ACC1作为脂肪代谢途径的关键酶，在各种肿瘤细胞中都呈现高表达，ACC1的表达和肿瘤的发生与发展紧密相关。

3.1 ACC1与泌尿系统肿瘤

一项观察延胡索酸酶缺乏的肾细胞癌(fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma，FHD-RCC)脂代谢的研究发现，FHD-RCC的AMPK活性受到抑制，而且测得ACC1的表达活性和AMPK活性呈负相关，FHD-RCC中肾癌细胞通过Warburg效应增加对糖的酵解，抑制AMPK的表达和激活，从而增加ACC1的活性，促进肿瘤细胞脂肪合成，导致肿瘤细胞持续增长和增殖，当激活AMPK后，ACC1磷酸化使其活性丧失，FHA-RCC的增殖和侵袭能力也相应下降；在肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)中，患者的病情恶化和脂肪酸生成增加相关，其中ACC1的表达与患者预后和生存率相关，但其机制尚未清楚，尚待进一步研究^[8]。研究显示，在前列腺癌患者中，通过小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)抑制前列腺癌细胞ACACA基因表达，前列腺癌细胞增殖减慢，凋亡增加，这说明siRNA可以通过抑制ACC1的表达来促进前列腺癌细胞的凋亡^[9]。这也将可能成为未来治疗前列腺癌的新靶点。Withaferin A(WA)是一种具有良好的体内外抗前列腺癌活性的植物化学物质。通过WA对前列腺癌细胞处理后发现，ACC1表达下降，同时肿瘤细胞增殖也被抑制，是否为WA直接抑制肿瘤细胞增殖还是通过抑制ACC1表达影响脂代谢从而抑制细胞增殖尚待进一步研究^[10]。

3.2 ACC1与肺部肿瘤

通过遗传学和药理学证据证实，ACC1促进新生脂肪酸的合成是维持非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)细胞生长和存活的必要条件^[11]。通过对NSCLC的临床样本进行分析也发现，NSCLC组织中ACC1表达水平高于正常肺组织，并且较高ACC1表达水平的患者表现出更短的无进展生存期(progression-free survival，PFS)；进一步探索性研究ND-646在NSCLC中对ACC1的作用显示，ND-646对ACC1的表达具有抑制作用，主要是和ACC1的生物素梭化酶功能域结合，扰乱ACC1的二聚作用，其对NSCLC的治疗具有指导意义，可能作为治疗NSCLC的潜在靶点^[12]。

3.3 ACC1与消化系统肿瘤

有研究收集1 072例胃癌患者组织样本，通过免疫组织化学检测ACC1的表达发现，在所有胃癌组织样本中，ACC1均过度表达，同时在样本中检测磷酸化乙酰辅酶A羧化酶-1(phospho- acetyl-CoA carboxylase-1，pACC1)的表达，发现58.8%的患者胃癌组织样本中pACC1高表达，其中66.6%的高表达患者没有发生淋巴转移，表明高pACC1的增高和胃癌淋巴转移密切相关^[13]。有研究表明，瑞巴派特在胃溃疡和胃癌的发生和发展中起重要作用，其主要机制在于通过诱导AMPK的磷酸化，使ACC1磷酸化，阻止环氧化酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)的产生^[14]。通过免疫组织化学对30例肝癌患者进行ACC1表达检测发现，ACC1在肝癌组织中的表达高于癌旁组织，其中肝癌组织中ACC1表达染色阳性率为93.3%，其团队通过siRNA干扰肝癌细胞ACC1表达后，检测到上皮-间质转化相关分子Vimentin表达下调，ZO-0和E-cadherin的表达上调，siRNA干预ACC后的肝癌细胞的侵袭和迁移能力均下降^[15]。因此ACC1为胃肠道肿瘤机制的研究提供新方向。

3.4 ACC1与甲状腺和乳腺肿瘤

通过对基因芯片和基因表达综合数据库的综合分析发现，在甲状腺乳头状癌中ACACA基因较正常组织增高^[16]。通过免疫组织化学对50例乳头状甲状腺癌样本检测组蛋白甲基转移酶KMT5A基因和ACACA基因发现，KMT5A和ACACA表达水平呈正比，在甲状腺癌细胞株K1中抑制KMT5A表达，发现ACC1表达下降；KMT5A基因敲低的细胞侵袭和迁移能力也相应下降，同时检测到ACC1表达水平降低；在过表达KMT5A基因的细胞中，侵袭和迁移能力相应增加，ACC1表达水平增高；说明ACC1和KMT5A可能存在某种联系，调控甲状腺癌细胞的侵袭和迁移，但具体机制需进一步研究^[17]。

采用超性能液相色谱-质谱法(ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry，UPLC-MS)对257个乳腺癌患者乳腺组织样本进行全面的脂质处理发现，脂质含量最高的为雌激素受体阴性和Ⅲ级乳腺癌患者，脂质的含量和患者的生存率呈现相反趋势；进一步通过免疫组织化学对这些乳腺癌样本进行分析发现，ACACA基因高度表达，肿瘤分级越高ACC1活性越高，在使用siRNA对ACACA基因沉默后，细胞的活性下降，而过表达ACACA后细胞生存能力增加，细胞凋亡减少，研究结果表明，ACACA对脂肪代谢途径的调控可能为乳腺癌的治疗提供新方法^[18]。ACACA可能是以前从未被发现的抗乳房肿瘤干细胞疗法的新目标。一项对ACC1与BRCA1和BRCA2之间的相互作用以及常见的ACC1变异与乳腺癌风险之间的关系的研究发现，几种常见的ACC1单倍体类型和乳腺癌风险的改变有关^[19]。但是有研究报道，在小鼠和人类乳腺癌细胞中，ACC1表达下降，ACC1磷酸化水平反而升高，ACC1作为瘦素和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号的结合点，其磷酸化作用是由TGF-β激活的激酶1(TGF-activated kinase 1，TAK1)介导，随后增加Smad2转录因子的乙酰化，最终导致上皮-间质转化和诱导癌细胞转移，ACC1磷酸化和乳腺癌的侵袭相关^[20]。通过外源TGF-β处理乳腺癌细胞MCF-7细胞后发现，细胞的黏附能力下降，侵袭能力增强，同时也发现p-AMPK的表达增加，ACC1表达降低。这可能和CPT-1及CD36清道夫受体(一种脂肪酸受体，参与脂肪酸的识别和细胞跨膜转运)的表达升高、脂肪酸氧化途径增强和为肿瘤细胞的侵袭提供足够能量相关^[21]。在乳腺癌细胞中，ACC1的磷酸化和去磷酸化对乳腺癌细胞的表型改变尚需进一步研究，以指导乳腺癌的靶向治疗。

3.5 ACC1与妇科肿瘤

在妇科肿瘤如卵巢癌和子宫颈癌中，ACC1也高表达。对卵巢癌脂代谢的研究发现，卵巢癌细胞中ACC1表达量高于正常卵巢细胞，在卵巢癌细胞株COC1和COC1/DDP中用ACC1的变构抑制剂5-tetradecyloxy-2-furoic acid(TOFA)抑制ACC1的表达，检测细胞凋亡情况发现，使用TOFA的细胞株凋亡增加，实验组又在24~72 h内使用不同浓度的TOFA对COC1/DDP细胞株的增殖进行评估，发现TOFA以浓度和时间依赖的方式抑制COC1/DDP的生长，ACC1表达也和TOFA浓度呈反比，结果表明，在卵巢癌细胞中，ACC1的表达调控脂肪酸合成，调控细胞G₁期到S期的周期进展^[22]。乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1)最初在乳腺癌中被发现，而后在卵巢癌中也被证实为易感基因。在卵巢癌中，ACC1和BRCA1的BRCT结构域相互作用在体内生成内生复合体，影响BRCA1基因表达，调节细胞脂质代谢而影响卵巢癌细胞生长；ACC1在妇科肿瘤脂代谢方面发挥重要作用^[23]。

3.6 ACC1与耳鼻喉肿瘤

对EB病毒编码的潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)在鼻咽癌中作用的研究发现，LMP1在serine428处通过磷酸化肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)抑制LKB1-AMPK通路活性，AMPK抑制后测得ACC1磷酸化受到抑制，ACC1在鼻咽癌中表达下降^[24]。

3.7 ACC1与脑胶质母细胞瘤

使用小分子抑制剂抑制脑胶质母细胞瘤的2种恶性细胞株U87和U87突变体细胞的ACC1表达的研究发现，抑制ACC1表达后，2种细胞的增殖能力下降；随后对U87和U87突变细胞株进行siRNA干扰ACC1的表达检测细胞增殖和凋亡结果表明，干扰ACC1表达后细胞的新生脂肪合成减少，细胞增殖减慢，凋亡增加，说明在脑胶质母细胞瘤中也存在和ACC1相关的脂代谢异常，但其机制尚未明确^[25]。近期，有研究通过免疫组织化学和数字病理学分析方法探索性地在脑胶质母细胞瘤中研究单羧酸转运体1(monocarboxylate transporter-1，MCT1)和单羧酸转运体4(monocarboxylate transporter-4，MCT4)的表达发现，MCT1与MCT4和磷酸化AMPK与磷酸化乙酰辅酶A羧化酶密切相关，其机制尚需进一步研究^[26]。

4 ACC1抑制剂与肿瘤

ACC1是1个多亚基酶，其基因在功能上存在BC、BCCP和CT功能域。ACC1抑制剂针对ACC1的3个功能域可以分为BC功能域抑制剂、BCCP功能域抑制剂和CT功能域抑制剂。ACC1抑制剂可减低肿瘤细胞脂肪合成和甘油三脂水平，促进脂肪酸氧化分解。到目前为止，已经针对ACACA的多个功能域开发出多样的ACC1抑制剂。

2004年Shen等^[27]首次从纤维状毛囊菌中分离出1种天然化合物SoraphenA，对ACC1的BC功能域有着很好的抑制效果，但因为有致畸作用，临床上杜绝使用；近期也开发出ND-630和ND-646等一系列针对BC功能域的小分子ACC1抑制剂，目前已经进入临床研究阶段，对治疗非酒精性脂肪肝疾病具有巨大的潜力^[28]，但对肿瘤的影响还需作进一步临床研究；TOFA作为ACC1的CT功能域抑制剂，对肾癌细胞ACHN和786-0细胞株的生长具有时间和浓度依赖性的抑制作用，可阻滞G₂/M期细胞周期，导致细胞凋亡，另外TOFA降低蛋白激酶B(protein kinases B，Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of repamycin，mTOR)和p70核糖体蛋白质S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K)的磷酸化水平，特异性磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)抑制剂可增强TOFA的抗癌活性^[29]。可见，TOFA可通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制肾癌细胞G₂/M期，从而抑制肾癌细胞株ACHN和786-0的生长增殖，对肾癌的分子治疗具有指导意义。TOFA也能促进胰腺癌细胞凋亡，对实质肿瘤的治疗具有重要意义^[30]。小分子抑制剂BAYACC002通过抑制ACC1的表达以及阻断胰腺的关键致癌因子WNT3A的脂质化达到抗胰腺癌增殖的效果^[31]。二甲双胍在前列腺癌和卵巢癌中可以通过提高AMP水平激活AMPK通路，从而使ACC-1磷酸化后失去活性，以达到治疗前列腺癌和卵巢癌的效果^[32]。

ACC1抑制剂作为代谢性疾病的治疗的一种新方法，在肿瘤治疗方面也引起研究者的密切关注，为肿瘤靶向治疗提供新方向，ACC1抑制剂的临床作用尚需进一步研究。

5 结语

肿瘤是一直困扰人们的疾病，临床上除了手术切除、放化疗和免疫抑制治疗，没有更有效的治疗方法。ACC1作为催化脂肪酸合成细胞膜的主要催化酶，在肿瘤细胞持续生长代谢过程中起重要作用。在各种肿瘤细胞中ACC1的表达均不同程度的增高，抑制ACC1的活性可以抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。目前对于ACC1的研究主要基于体外实验，体内实验和临床试验相关的研究报道甚少。因此，对于ACC1在肿瘤细胞中的研究综述成为必要，也将为今后进一步研究其机制和临床肿瘤治疗提供理论基础。