2019年12月徐州医科大学第二附属医院放疗科收治非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）1例，男性，60岁，既往体建，否认高血压、心脏病、糖尿病及遗传性疾病史。2019年10月在外院支气管镜及头颅MR确诊左上肺黏液腺癌并脑转移，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阴性，患者拒绝手术治疗，入院前1个月2019年11月在当地医院行培美曲塞联合顺铂化疗（培美曲塞1.0 g，顺铂120 mg）1个周期，疗效评估疾病稳定(stable disease，SD)。2019年12月1日收住徐州医科大学第二附属医院后，查体：全身皮肤黏膜无出血点。头颅无明显异常，两肺呼吸音粗，无干湿性啰音，心律齐，腹部软，无明显肝脾肿大，未触及肿块，四肢活动正常。于2019年12月2日开始在放疗科行胸部原发肿瘤病灶和脑部转移病灶同时单纯放疗，胸部放疗剂量为60 Gy/30 F, 脑部50 Gy/25 F，未行化疗。患者于放疗后（2019年12月8日）使用程序性死亡蛋白1（programmed death -1，PD-1）抗体（卡瑞利珠单抗200 mg）1次，10 d后出现鼻出血，查体：鼻腔内出血，口腔无异常，可见皮肤瘀斑，无明显皮疹和皮肤瘙痒不适，无皮肤毛细血管增生，无消化道和呼吸道出血，给予急查血常规：血小板2×10⁹/L（正常值100~300×10⁹/L），C反应蛋白水平升高26.9 mg/L（正常值0~3.45 mg/L），紧急输注血小板1 U/d×3 d，使用重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）15 000 U/d×9 d，暂停放疗，2 d后复查血常规，血小板计数未见好转，仍为2×10⁹/L，骨髓细胞学提示骨髓增生明显活跃，全片可见巨核细胞321个，分类25个（其中幼稚巨核细胞2个，颗粒巨核细胞23个），血小板散在罕见（图 1）。骨髓病理检查提示骨髓有核细胞增生活跃（造血容量约50%），粒细胞与红细胞比值大致正常，未见典型异位未成熟前体细胞（abnormal localization of immature precursor，ALIP）及热点现象，未见明显异型细胞（图 2）。骨髓检查排除放化疗后导致的严重骨髓抑制（患者当时未进行同步化疗，放疗开始8次，剂量16 Gy/8 F，此放疗剂量引起Ⅳ度骨髓抑制和血小板低至2×10⁹/L尚未见报道）。根据骨髓报告结合临床特征符合特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）诊断标准：（1）≥2次血常规检测仅血小板 < 100×10⁹/L；（2）皮肤出血点、瘀斑和（或）黏膜及脏器出血等临床表现；（3）一般无脾脏肿大。临床诊断ITP，确定使用类固醇激素（地塞米松磷酸钠注射液）20 mg/d×3 d后改10 mg/d×3 d，使用类固醇激素第3天时同时加用静脉滴注丙种免疫球蛋白35g/d×3 d，在激素使用4 d和丙种免疫球蛋白同时使用2 d后，患者持续降低的血小板（2×10⁹/L）开始回升，随后继续完成胸部和脑部放疗计划。患者治疗期间血常规变化情况见图 3和表 1。

患者1次抗PD-1单抗免疫治疗及放疗后，胸部CT检查示，肿瘤病灶稳定（病灶缩小体积 < 25%），无明显超进展现象；复查血肿瘤标志物各项指标明显降低（表 2）。随访3个月后，患者放疗结束继续给予培美曲塞联合顺铂化疗（培美曲塞1.0 g，顺铂120 mg）2个周期，耐受性较好，未再使用PD-1抗体（卡瑞利珠单抗）。病程中复查血常规无再次出现血小板危象，虽然出现明显的严重免疫治疗相关不良反应，但未引起病情进展。

讨论

有研究鉴定168例ITP的个例安全性报告（individual case safety reports，ICSRs）显示，ITP事件发生在治疗的早期（平均40 d），并与12%的病例的致死结果相关^[1-3]。回顾性研究分析接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗的2 360例黑素瘤患者，有 < 1%的患者发生血小板减少，多数患者无需治疗即可恢复正常^[4]。

Birtas等^[5]检测67例ITP患者和21名健康对照者的血清提示，血清可溶性PD-1和可溶性程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）在ITP患者中均降低，和血小板计数存在着正相关，没有PD-1抑制监管, 持续激活的T细胞可能会导致ITP的炎性反应^[6]。PD-1信号通路的主要作用是抑制自身反应性T细胞，异常的PD-1和PD-L信号转导可能导致外周耐受性的崩溃，并导致自身免疫性疾病^[7-8]。

在ITP患者的外周血中已发现CD4⁺ T细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞，血小板自身反应性T细胞减少细胞凋亡，并产生细胞因子失衡，从而导致调节性T细胞的水平降低和功能异常^[9-10]，T细胞失调是ITP发病的主要原因之一。ITP患者激活PD-1和PD-L1可恢复T辅助细胞（helper T cell，Th）1/Th2和辅助性T细胞（regulatory T cells，T_reg）/Th17细胞亚群的失衡，而抗PD-1可能通过增强干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的产生而加重疾病^[11]。

ITP是一种排除性诊断，由于缺乏特异性检查，且其鉴别诊断范围广，可能具有一定的挑战性。ICI诱导的ITP的发生是罕见的。据报道，1例肺癌患者在第1次输注nivolumab后的第15天突然出现严重的血小板减少症，还表现出口腔黏膜出血和瘀斑性皮疹^[2]。本例患者使用PD-1抗体前1个月未进行任何化疗，放疗开始约2周，总剂量为18 Gy/9 F，对于此剂量放疗尚未见相关报道引起Ⅳ度骨髓抑制，且血小板降低后立刻停止放疗，输注血小板后血小板未升高，直至只用免疫球蛋白免疫制剂后血小板恢复正常，其后继续放疗，停止使用免疫抑制剂后未再次出现Ⅳ度骨髓抑制，血小板降低。基于骨髓穿刺检查显示无发育异常或侵犯，骨髓像表现以骨髓增生活跃，巨核细胞增加为主，发育成熟障碍，血小板外周破坏为主，而非放化疗后骨髓增生减低，巨核细胞减少的骨髓像，并且血小板最低的时候白细胞正常，升高趋势，血红蛋白正常，因此排除放疗引起的血小板降低，诊断单抗诱导的免疫性血小板减少症。在使用ICI之后，输血缺乏疗效，这说明出现免疫相关的血液不良事件，必须立即处理, 按照ITP治疗后血小板快速恢复正常，支持免疫性血小板的诊断。

严重血小板减少突然出现可能与免疫治疗有关，糖皮质激素及免疫球蛋白是治疗免疫介导的血液毒性的主要支柱，应监测ICI治疗期间的完整血液细胞计数，需要进一步研究以确定患者特异性危险因素。未来的研究应该评估血液毒性的发病率，阐明危险因素，确定血液毒性的最佳管理策略。