近年来，生物医药在全球范围内的应用日益广泛，在肿瘤治疗和支持治疗领域占有重要地位。随着原研生物药专利到期，国际上掀起了抗肿瘤生物类似药的研发热潮。传统化学仿制药的监管政策并不适用于生物类似药，亟需出台相应的政策法规指导和规范生物类似药的研究、注册、监管和使用。欧洲、美国、日本和韩国等地区和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）先后出台了相应的生物类似药指导原则; 我国也于2015年2月28日颁布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》^[1]。本文对欧盟、美国、WHO以及中国的生物类似药相关政策法规进行梳理，并从政策及市场角度，对抗肿瘤生物类似药的前景进行展望。

1 国外抗肿瘤生物类似药监管政策 1.1 欧盟

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）第1个出台生物类似药监管政策，率先在法律法规层面制定生物类似药的申请途径和申报资料要求^[2]，最早构建生物类似药研制、审批、生产和监管法规，为生物类似药的发展提供全面详细的指导。2004年，EMA颁布《生物类似药指南（草案）》^[3]，2005年正式生效。随后，EMA还颁布了一系列指导原则以促进生物类似药政策法规的完善。2006年，全球第1个生物类似药生长激素（Somatropin，商品名Omnitrope）在欧盟获批上市^[4]。

1.2 美国

2010年3月，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）颁布《生物制品价格竞争与创新法案（2009年）》（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009，BPCIA）^[5]。该法案为生物类似药的申请提供简化申报途径，为创新生物制品提供独占期，并为生物类似药的批准和可互换性认定建立了科学和法律标准。为了更好指导生物类似药的发展，BPCIA法案实施后，FDA又相继出台了一系列法规和技术指南，2012年颁布《证明生物类似药与参比生物制品具有生物相似性的科学考量》（Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product；2012），2014年颁布《证明生物类似药与参比生物制品具有生物相似性的临床药理学数据》（Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product；2014）^[6]。2015年3月，FDA批准了首个生物类似药Filgrastim上市（商品名：Zarxio，山德士公司，瑞士）。截止至2020年7月，FDA已批准28个生物类似药上市。

1.3 WHO

2009年，WHO颁布《治疗性生物类似药的评价指导原则》^[7]。该文件主要基于欧盟版指导原则，但更加强调质量相似性和临床等效性，极大促进全球生物类似药的审批及上市。

1.4 EMA、美国FDA和WHO生物类似药监管政策的异同

EMA、美国FDA和WHO的指导原则的核心大体一致，主要体现为以下3点：（1）逐项对比对生物类似药与选定参照药的安全性与有效性，证明生物类似药与参照药具有质量上的相似性、非临床数据的可比性和临床数据的等效性或非劣效性；（2）在质量高度相似性的基础上，减少非临床与临床试验；（3）基于充分证明作用机制和受体相同的基础上，可进行适应证外推。

在核心原则基本一致的前提下，EMA、美国FDA和WHO的指导原则在参照药品的选择、可互换性和免疫原性等方面尚存在区别（表 1）。

2 我国抗肿瘤生物类似药的政策现状

我国生物类似药的研发起步相对较晚，相关监管政策也滞后于产业发展。2015年2月颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》^[1]，是我国第1个生物类似药技术性指南文件。该指导原则对我国生物类似药的上市要求进行了界定，阐述生物类似药研发和评价的基本原则，并指出应对生物类似药进行全面的药学研究、非临床研究和临床研究评价，从政策层面规范了国内生物类似药的研发与评价体系，为我国生物类似药物的评价规范奠定了基础。2016年7月公布的《药品注册管理办法（修订稿）》^[9]进一步规范生物类似药的注册分类和申报要求。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）于2017年先后发布贝伐珠单抗注射液生物类似药^[10]、注射用曲妥珠单抗生物类似药^[11]以及阿达木生物类似药^[12]临床研究设计及审评考虑相关的征求意见稿，为产品的研发和审评提供了详细指导。2020年2月，为进一步规范和指导生物类似药研发和评价，为工业界、研究者及监管机构提供技术参考，CDE制定并颁布了《生物类似药相似性评价和适应证外推技术指导原则》^[13]。以上政策的出台为生物类似药的研发提供了重要指导，有利于推动我国生物类似药产业的快速发展。

3 抗肿瘤生物类似药的研发现状和发展前景 3.1 我国抗肿瘤生物类似药研发现状

随着《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》等一系列政策的陆续出台，我国生物类似药的审批与管理逐步完善。截至2020年10月9日，NMPA共批准上市了8款国产生物类似药（表 2），均为单克隆抗体类药物。有数据显示，目前我国生物类似药研发管线数量位居世界第一，约有391个生物类似药正处于研发阶段^[14]，国内各药企之间竞争激烈。利妥昔单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗以及曲妥珠单抗等单克隆抗体药物是各大生产商研发的热门品种^[15]。

3.2 抗肿瘤生物类似药的发展前景

抗肿瘤药物因其治疗周期长和原研生物药治疗费用昂贵，一直是生物类似药研发的热点。随着利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗等重磅生物药的专利先后到期，抗肿瘤生物类似药将迎来其发展机遇期。

根据IQVIA全球药品销售数据库（Midas）分析数据显示^[16]，2018年全球生物药市场规模达4 428亿美元，在总药品市场中的占比接近3成；2019年全球药品销售TOP10的数据显示，2019年全球销售额前10位的药品中，生物药占据6席（表 3），充分显示出生物药快速发展的趋势^[17-18]。随着生物药市值的迅猛增长，生物类似药也逐渐显现出其重要性。临床需求增加、原研药专利到期、政策支持以及类似药本身的价格优势共同推动全球生物类似药的高速增长。

4 结语

随着几种重磅抗肿瘤生物药的专利保护逐渐到期，生物类似药的研发已进入快速发展期。虽然我国生物类似药的研发与审评起步较晚，研发经验相对薄弱，但相信在国家对生物医药的大力支持下，随着生产规范和指南的不断完善，抗肿瘤生物类似药在我国将拥有较为广阔的发展前景。