肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，其中非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌病例的80%。由于早期诊断困难，多数患者首诊时已处于中晚期，失去手术机会，治疗上以放疗和姑息性化疗为主^[1]。近年来，随着放疗技术和影像技术的飞速进步，放疗在恶性肿瘤中的应用也更加广泛。对于无法手术的Ⅰ~Ⅲ期肺癌以及寡转移的Ⅳ期肺癌患者，放疗作为一种主要的治疗手段而广泛应用于临床。随着精准放疗技术的发展，在将正常组织损伤控制在允许范围内的前提下，得以最大程度提高肿瘤剂量，进而提高肿瘤控制率，然而放疗剂量相对不足导致局部失败仍然是放疗后复发的主要模式。放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）是胸部肿瘤放疗剂量提高的主要限制性因素，一旦发生RP会导致患者放疗的终止以及生活质量的下降，甚至危及生命，因此如何在提高剂量改善局控的同时保护危及器官尤其是正常肺组织成为目前研究的热点和难点。

容积旋转调强放疗（volumertric modulated arc therapy, VMAT）是一种新型的调强放疗技术，其机架旋转角度、输出剂量率和多叶准直器叶片的运动位置均在连续不断地改变，与传统调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）比较具有治疗时间更短、治疗机器跳数减少和剂量分布更均匀的特点^[2-3]。热疗是一种重要的肿瘤辅助性治疗手段，目前广泛应用于恶性肿瘤的治疗中，并在肺癌的临床和基础研究中取得可喜成果。研究提示，热疗能够刺激并活化细胞免疫功能，在增加放疗对肿瘤细胞杀伤的同时, 并不增加放疗的并发症, 甚至可以在一定程度上降低放疗并发症的发生^[4]。然而目前胸部深部热疗联合VMAT胸部放疗后急性RP的发生率及细胞免疫功能的变化尚缺乏报道，现回顾性分析杭州市肿瘤医院热疗中心采用VMAT胸部放疗联合胸部深部热疗治疗中晚期NSCLC 68例，将患者细胞免疫功能的变化和急性RP的发生情况报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2015年3月至2017年6月杭州市肿瘤医院热疗中心收治的无法手术治疗的细胞学或病理组织学确诊的中晚期NSCLC患者68例。纳入标准：（1）同期接受VMAT技术行胸部放疗（剂量≥48 Gy）联合胸部深部热疗的；（2）放疗剂量48~64 Gy；（3）具有完整的临床资料；（4）卡式功能状态（Karnofsky performance status, KPS）评分≥90分；（5）预计生存期 > 3个月；（6）热放疗前1周内及热放疗结束后1周内均有细胞免疫检验记录；（7）治疗结束后随访1年。

68例患者中，男性42例（61.8%），女性26例（38.2%）；年龄28~79岁，中位年龄61岁；Ⅱ~Ⅲ期40例（58.8%），Ⅳ期28例（41.2%）；鳞癌42例（61.8%），腺癌22例（32.3%），腺鳞癌3例（4.4%），大细胞癌1例（1.5%）；单纯放疗20例，序贯放化疗31例，同步放化疗17例，化疗均为以铂类为主的方案。

1.2 治疗方法 1.2.1 胸部放疗

采用具有VMAT和四维图像引导功能的AXESSE直线加速器（瑞典Elekta公司），放射线能量6~10 MV，拉弧个数1~3个。处方剂量：PTV 48~64 Gy，1.8~3.0 Gy/次，5次/周。中位计划靶体积（planning target volume，PTV）剂量56.0 Gy（48.0~64.0 Gy），PTV体积（398.9±150.3）cm³，肺体积剂量（10.8±2.8）Gy，照量≥20 Gy的肺体积占全肺体积的比例V20为（21.9±3.2）%。

1.2.2 胸部热疗

在胸部放疗的同时给予胸部高频热疗。采用吉林迈达NRL-003内生场高频热疗系统（2组不同频率和相位的高频源40.68 mHz和35.70 mHz，4个极板加热，输出功率达5 500 VA）。（1）制定热疗计划：热疗前根据肺部CT病灶中心位置确定治疗靶区，以直肠温度代表体核温度进行体温调控，同时监测靶区中心体表投射区表皮温度，通过计算机系统进行无创测温为参考，控制治疗靶区中心温度保持在41℃~43℃，治疗时间以局部病灶温度达到 > 41℃，维持45~60 min，每周3次，于放疗后1 h进行。（2）摆位患者：协助患者采取仰卧位，保持四肢的舒适性，暴露治疗部位，纯棉浴巾包裹胸部治疗范围，将测温探头分别放置在病灶靶区体表投射区的中心点及直肠（置入8~10 cm），并妥善固定测温线，保护皮肤。将治疗床送入治疗仓，至所需治疗部位即可，专用水袋及毡垫放置于患者治疗区域皮肤与极板之间，以降低皮肤温度，增加有效加热深度，有利于靶区中心达到治疗温度并帮助体表散热，防止烫伤，并减少皮肤与电极的容抗。（3）激活治疗计划：依次点击“预热”和“治疗”按钮, 调节电压和电流到治疗所需数值，达到患者最佳治疗状态。治疗中根据测温系统数据及患者反应可随时调节各项参数。

1.3 热疗护理 1.3.1 热疗前访视

护士在热疗前访视患者，向患者解释热疗的原理、操作过程、治疗目的及疗效，解释热疗的必要性和安全性，告知患者治疗中配合、注意事项及可能产生的不良反应, 消除其焦虑和恐惧情绪，积极配合治疗，树立信心。热疗前严格掌握热疗适应证及禁忌证，询问患者体内有无金属植入物（如吻合器、钢板和心脏起搏器等）；热疗前进食不宜过饱，排空大小便，除去手表、首饰和其他随身携带的金属物品，更换全棉干净衣物。

1.3.2 热疗中护理

密切观察意识和生命体征变化，监测治疗温度变化，定时询问患者温热感受及有无不适感，靶区表皮温度最高限制在43℃左右，治疗中如有治疗区皮温感觉过高，适当降温或更换冷水袋。在整个治疗过程中由于水袋始终包裹患者胸部，部分患者可能产生压迫感，指导患者尽量平静呼吸或采用腹式呼吸以减轻压迫感。治疗过程中加强巡视，协助患者及时擦干汗水并注意补充水分，必要时可输液。

1.3.3 热疗后护理

深部热疗不良反应最常见为低热烫伤。热疗结束后注意观察治疗区皮肤颜色，有无红肿、疼痛和水泡等皮肤烫伤表现，及时给予冷敷和外涂烫伤膏等对症处理。治疗后如出现治疗区域皮肤、骨疼痛及脂肪硬结属正常现象，无需治疗，数日后可自行缓解、消散，下次热疗时最好选用冷水袋以降低局部皮肤温度。协助患者擦干汗液和更换衣物，嘱其3 h内不能洗浴，多饮温水, 不能喝冷水，指导患者保护好热疗标记，休息30 min后离开。

1.4 观察指标 1.4.1 急性RP评估

患者在热放疗前、中和后3个月行胸部增强CT检查，并进行随访。根据常见不良反应术语评定标准（Common Terminology Criteria Adverse Events, CTCAE）3.0^[5]，对68例肺癌患者进行急性RP分级。

1.4.2 细胞免疫功能

采集患者热放疗前1周内及热放疗结束后1周内细胞免疫指标，包括总T细胞（CD3⁺）、辅助/诱导T细胞(CD3⁺CD4⁺）、抑制/细胞毒T细胞(CD3⁺CD8⁺）、CD4/CD8比值、B细胞（CD3^-CD19⁺）、NK细胞（CD3^-CD56⁺）、免疫调节细胞(CD4⁺CD25⁺）和CD8⁺T细胞活化(CD8⁺CD38⁺)，分析VMAT胸部放疗联合胸部深部热疗后免疫功能变化。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差（$\bar x \pm s$）表示，组间比较采用t检验或U检验。计数资料采用频数（百分比）表示。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 ARP发生情况

随访至2018年8月，中位随访时间21个月(12~38个月)，随访率100%。发生ARP 26例，其中1级14例，2级7例，3级4例，4级1例，≥2级的有症状ARP发生率为17.6%。

2.2 VMAT胸部热放疗后免疫功能变化

研究纳入68例NSCLC患者，均接受VMAT胸部放疗联合胸部深部热疗，热放疗后较治疗前CD3⁺T淋巴细胞增高[（79.26±11.24）vs（73.40±13.16），P=0.033]，CD4⁺T淋巴细胞有增高趋势[（47.81±11.57）vs（42.47±14.20），P=0.068]，B淋巴细胞降低[（4.56±2.75）vs（7.05±3.86），P=0.001]，CD4/CD8比值比较，差异无统计学意义[（2.11±1.06）vs（1.78±0.78），P=0.091]，见表 1。

2.3 深部热疗不良反应

本组68例患者深部热疗过程中均未出现明显不适，未发生低热烫伤，顺利完成热疗和放疗计划。

3 讨论

急性RP的发病机制还不是很明确，目前认为是由肺实质细胞及循环免疫细胞介导的一系列细胞因子和黏附因子共同参与的一个复杂的炎性反应过程，常发生于放疗后1~3个月，急性RP还会发展为肺纤维化，严重影响患者的生活质量^[6]。VMAT是一种新型的放疗技术，与IMRT比较具有靶区分布更均匀和正常组织保护性更优的特点。既往报道的急性RP发生率基于IMRT及三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT)，有症状急性RP发生率约为17%~47%，差异较大^[7-8]。近来有研究提示，VMAT胸部放疗后有症状急性RP发生率为28.6%，与既往IMRT技术条件下急性RP发生率基本相似^[9]。

热疗是利用物理能量在组织中积聚而产生热效应，使肿瘤细胞温度上升到有效治疗温度并维持一段时间，以杀死癌细胞又不损伤正常细胞的一种治疗方法。研究认为热疗能够促进局部肺组织微循环，增加细胞通透性，从而促进抗感染药物的吸收，利于炎性反应的好转^[10]。近年来，肿瘤热疗在放疗过程中应用越来越广泛^[11]，其可以提高患者的临床疗效，降低不良反应的发生率^[12]。本组资料显示，胸部深部热疗联合VMAT胸部放疗后有症状急性RP发生率仅为17.6%，低于研究报道的单纯VMAT胸部放疗后有症状急性RP发生率，提示患者VMAT胸部放疗中辅以胸部深部热疗可能降低急性RP的发生。

热疗通过内在和外在机制影响改变肿瘤微环境，刺激机体免疫因子的释放，促进细胞因子的合成，通过各种途径增强对肿瘤细胞的免疫反应，从而全面激活人体细胞免疫功能^[13]。研究表明，热疗可以抑制转化生长因子(transforming growth factor-β, TGF-β)的表达，且热疗可以诱导热休克蛋白（heat shock protein, HSP）的表达增加，其中HSP70在免疫调节中作用最大^[14]，并增强抗原表达，刺激自然杀伤（natural killer, NK）细胞增殖及细胞溶解活性，增强NK细胞对肿瘤细胞的裂解，同时提高中性粒细胞的抗肿瘤效应，将会增加NK细胞的细胞毒性杀伤力。热疗提高主要组织相容性复合物1类分子（major histicompatibility complex-1, MHC-Ⅰ）的表达，随着T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞的功能活性增强，可以使T细胞和巨噬细胞浸润肿瘤组织，热疗增强肿瘤血管系统的渗透性和黏附分子表达，更好促进T细胞及DC细胞在淋巴结及肿瘤的转运，提高T细胞介导的免疫反应^[15]，还可以与热疗诱导的树突状细胞相互作用而诱导特异性抗肿瘤免疫反应。研究提示，VMAT胸部放疗后CD4⁺T淋巴细胞下降，CD8⁺T淋巴细胞升高，CD4/CD8比值下降，提示VMAT胸部放疗后患者细胞免疫功能下降。本组资料显示，肺癌患者胸部深部热疗联合VMAT胸部放疗后出现CD3⁺T淋巴细胞升高，CD4⁺T淋巴细胞活化有增高趋势，CD4/CD8比值无明显变化，与单纯VMAT胸部放疗比较免疫功能有所改善，提示热疗具有独特免疫调节前景。但放疗后免疫调节细胞增加和B细胞减少和单纯VMAT胸部放疗后结果一致，热疗可能对B细胞介导的体液免疫无明显改善。这一结果有待大样本研究加以验证，同时这一免疫调节作用与较低的有症状急性RP发生率是否相关目前尚不明确。

多数患者对热放疗认知不足，内心比较恐惧。在治疗和护理工作中，充分加强对患者和家属的心理护理和健康宣教并详细告知注意事项。治疗前应全面评估患者综合情况，根据肿瘤病灶大小和部位，准确定位靶区，制定热疗计划；治疗过程中密切观察并及时调整各项治疗参数可减少并发症的发生，保证热放疗的顺利进行，减轻热放疗不良反应，提高临床疗效，改善患者的生活质量。