抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗通过特异性抑制EGFR下游信号通路发挥抗肿瘤效应，在RAS/BRAF野生型的转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）中应用广泛。目前经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于mCRC的抗EGFR单抗共2种，分别是西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）；其中在国内上市且获得适应证的是西妥昔单抗。

既往，国外的临床研究显示，> 80%的患者使用抗EGFR单抗后会出现特征性的皮肤不良反应，如丘疹脓疱型皮疹（papulopustular eruption）、甲沟炎、顽固性皮肤干燥瘙痒、毛发异常、毛细血管扩张、结膜炎和黏膜炎等^[1]。虽然多数患者表现较轻，但仍有约17%的患者因皮肤不良反应减量甚至停药^[2]。2018年我国临床研究也显示，抗EGFR单抗的皮肤不良反应发生率高达81.4%，其中≥3级皮肤不良反应占25.8%^[3]。与此同时，在接受抗EGFR单抗治疗的结直肠癌患者中，皮肤不良反应（尤其丘疹脓疱型皮疹）的发生率和严重度与肿瘤靶向治疗的临床疗效和生存率有关^[4]。因此，加强皮肤不良反应相关的宣教以及正确地预防和处理皮肤不良反应对于提高患者依从性和确保患者完成足剂量全疗程的抗EGFR单抗治疗尤为重要。

目前，国际上对于抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应已有比较规范的处理共识和指南，而国内对于其预防和治疗的水平仍有待提高。为此中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会皮肤科医师分会和中国医药教育协会共同发起制订了《抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识》，针对国内已经在mCRC中获批上市的抗EGFR单抗药物治疗导致的皮肤不良反应的发生、诊断、分级标准以及防治措施进行讨论和总结，旨在提升临床医师对于抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应的预防和处理能力，提高我国肿瘤科及皮肤科医师对于抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应管理的认知和实践能力，以期更好为临床治疗提供规范化指导，提升患者的治疗依从性并最大化患者治疗获益。

1 抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应的发生机制

EGFR及下游信号通路参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等众多关键生物学过程。EGFR基因的突变、过表达及扩增导致的功能异常参与肿瘤的发生、侵袭和转移，因而成为肿瘤靶向治疗的关键靶点。而在皮肤组织中，EGFR通路调控表皮正常的生长分化过程，促进伤口愈合，与免疫稳态和屏障功能的维持息息相关。既往研究显示，皮肤组织中EGFR通路的阻断会导致：（1）趋化因子[如白介素-1（interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等]表达的增加，免疫细胞（如淋巴细胞和中性粒细胞）的募集，诱发皮肤炎症；（2）表皮分化及屏障相关分子表达的异常，导致皮肤保湿能力下降和顽固性干燥；（3）抗菌肽等抑菌分子表达的降低，导致继发感染的增加^[5-6]。因此，控制炎症和修复屏障是抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应治疗的重要方面。

2 抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应的临床表现及严重度分级

抗EGFR单抗的皮肤不良反应主要包括丘疹脓疱型皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常、结膜炎、黏膜炎、毛细血管扩张及光敏现象，其特征性的不良反应被描述为PRIDE综合征[包括抗EGFR单抗导致的丘疹脓疱（papulopustules）和（或）甲沟炎（paronychia）、毛发生长调节异常（regulatory abnormalities of hair growth）、瘙痒（itching）和干燥（dryness）]^[7]。个别病例报道可出现重症药疹（Stevens-Johnson综合征及中毒性大疱表皮松解症）^[8]。

2.1 丘疹脓疱型皮疹

丘疹脓疱型皮疹[又称痤疮样皮疹（acneiform eruption）]是最常见的抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应，发生率约为60%~90%，其严重程度与抗EGFR单抗的用药剂量有关。参考2017年美国国立癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）发布的通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）5.0版^[9]，根据受累皮肤的面积和皮肤症状对生活质量的影响分为1~5级（表 1）。临床上多数患者为轻~中度（1/2级），约5%~20%的患者呈重度（3/4级）^[10]。

皮疹主要表现为红色毛囊性丘疹和脓疱，主要分布于皮脂溢出部位，如头皮、鼻部、鼻唇沟、口周、上背部及颈前V字区。与寻常痤疮临床表现的不同在于：（1）常伴有严重的瘙痒和疼痛等刺激症状；（2）没有粉刺皮损；（3）严重时可泛发至下背部、四肢和臀部。

皮疹可在用药后2 d~6周内出现，往往经过4个阶段：（1）第1周，感觉障碍伴有红斑和水肿；（2）第2周~第3周，爆发性的丘疹及脓疱；（3）第3周~第4周，结痂形成；（4）≥1个月，受累部位持续性的红斑、干燥和毛细血管扩张^[11]。一般撤药1个月后皮疹可完全缓解，但在再次给药时复发或加重。从长期管理看，皮疹随单抗治疗周期呈反复复发-缓解的趋势，严重程度一般逐渐减轻。

丘疹脓疱型皮疹的临床诊断主要依赖于皮疹形态分布和症状等临床表现，结合发疹前抗EGFR单抗的用药史。鉴别诊断包括药物性痤疮、马拉色菌毛囊炎、须癣和嗜酸性毛囊炎。既往研究提示，丘疹脓疱部位的皮肤病理表现有2种模式：（1）真皮浅层毛囊周围炎症细胞浸润伴毛囊漏斗部扩张和（或）角化过度；（2）真皮浅层中性粒细胞性化脓性毛囊炎伴表皮破溃^[12]。受累皮肤还可观察到角质层变薄变致密、局灶角化不良、失去正常的网篮结构、颗粒层减少和角栓形成等表现。亦有部分研究报道，可见表皮内凋亡的角质形成细胞和棘突松解，基底层空泡变性伴局灶单核细胞浸润或苔藓样改变^[1]。皮肤病理中皮脂腺、真皮血管及外分泌腺不受累^[13]，且病原学相关染色呈阴性，提示皮疹在发病机制上与寻常痤疮不同，主要是毛囊分化受阻导致的无菌性炎症。疱液病原学培养也往往阴性，偶可继发金黄色葡萄球菌感染，表现为渗出性黄痂。

2.2 皮肤干燥及瘙痒

接受抗EGFR单抗治疗的患者中，约35%的患者会出现皮肤的顽固性干燥（xerosis），往往在治疗后期出现，尤其在原有丘疹脓疱型皮疹的部位，表现为皮肤的干燥、瘙痒和脱屑，可逐渐演变成慢性乏脂性湿疹，可伴疼痛性的手足皲裂。

2.3 甲及毛发改变

治疗数周至数月后，10%~20%的患者可出现甲及甲周的改变，可表现为急性甲沟炎（甲襞的红肿压痛）、甲周的渗液和出血，可出现类似化脓性肉芽肿的皮损；伴有甲板的点状凹陷、变色和甲缺失等。毛发的异常相对少见，多出现在治疗2~5个月后，主要表现为睫毛粗长和头发细软蜷曲等。甲沟炎的严重度分级参考CTCAE 5.0版标准（表 2）^[9]。

3 抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应对患者生活质量的影响

抗EGFR单抗诱发的皮肤不良反应不仅影响患者的外观和心理健康，妨碍正常生活和社交功能，影响患者的生活质量，而且会导致抗肿瘤治疗的中断或停止。既往研究显示，接受抗EGFR单抗治疗的mCRC患者中，最令患者困扰的症状是皮肤干燥和瘙痒；此外，生活质量（quality of life, QoL）问卷显示，丘疹脓疱型皮疹对患者外观和社交功能的影响以及甲沟炎对日常生活工作的影响也对患者造成心理和生理的不适^[14]。而及时的治疗和处理有助于改善患者情绪，提高患者对治疗的依从性和生活质量^[15]。从经济学角度，亦有回顾性研究发现，早期及时处理轻症皮肤不良反应，可有效防止皮疹的进展加重，从整体上减少治疗皮肤不良反应所需的花费^[16]。

4 抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应的治疗 4.1 丘疹脓疱型皮疹的分级治疗

Meta分析显示，抗EGFR单抗治疗后出现丘疹脓疱型皮疹的结直肠癌患者较不出现皮疹者生存期更长，缓解率更高，提示出现丘疹脓疱型皮疹是抗EGFR单抗治疗结直肠癌疗效较好的临床指标^[17]。因此，和传统药疹不同，≥3级的丘疹脓疱型皮疹才需要停药，在积极妥善的处理皮疹后，继续抗EGFR单抗的治疗对患者远期预后有利。

所有用药患者均需进行保湿和防晒的基本护肤指导，同时根据皮疹严重度分级，判断是否需要暂时减停靶向药，并根据皮疹范围、临床表现和症状严重程度等进行针对性的治疗，具体用药及说明见表 3^{[10, 18-19]}。1级皮损仅需外用药物治疗；2级起需要联合口服抗生素控制皮损；3级起需要暂停靶向药治疗，依照皮疹消退情况调整用药剂量，剂量调整方法可参考2016年American Journal of Clinical Oncology专家共识针对西妥昔单抗剂量的调整建议（表 4）^[10]；4级需停药和收治入院，进行病原学培养并开始系统抗生素±糖皮质激素治疗。

4.1.1 外用药物

（1）当皮疹中存在脓疱时，首选抗生素类外用药，如克林霉素、红霉素、夫西地酸或复方多粘菌素；（2）当皮疹未见脓疱且仅有红斑丘疹时，可首选糖皮质激素类^[10]及钙调磷酸酶抑制剂类药物^[18]，面部首选钙调磷酸酶抑制剂类，如1%吡美莫司乳膏和0.03%~0.1%他克莫司软膏；躯干四肢首选糖皮质激素类，根据严重程度，可从弱效激素如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏开始，无改善再选择糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等中效激素。外用药物涂抹于发疹处，每天2次。制剂选择：皮肤使用软膏；头皮使用溶液或泡沫剂。

4.1.2 系统用药

丘疹脓疱型皮疹的系统用药主要为口服四环素类抗生素。当皮疹范围累及头面部和躯干，且瘙痒症状明显时，首选口服四环素类抗生素，即米诺环素或多西环素。米诺环素每天2次，每次50 mg；或多西环素每天2次，每次100 mg，疗程4~6周。四环素类抗生素具有抗炎作用，包括降低基质金属蛋白酶活性、抑制白细胞趋化和减少促炎细胞因子产生等。较常见的药物不良反应有胃肠道反应、药疹、肝功能损害、光敏反应、色素沉着和菌群失调等。肾功能不全者只可用多西环素（可通过胃肠道排泄）。少数患者在口服米诺环素后出现头晕（前庭受累）和头痛（良性颅内压增高症）症状，需停药。四环素类药物不宜与口服维A酸类药物联用，以免诱发或加重良性颅内压增高。

4.2 皮肤干燥和瘙痒的处理

做好患者教育，尤其是让患者避免过度清洁：洗澡水温不可过高，避免使用含有乙醇和皂基的清洁剂，建议使用沐浴乳或沐浴油。每日沐浴后于全身涂抹润肤霜（如尿素软膏、白凡士林或其他富含神经酰胺和透明质酸等有屏障修复功能的润肤霜），尤其是四肢伸侧、腰腹和手足等容易干燥和瘙痒的部位。湿疹部位可短期内使用中效糖皮质激素软膏，继发感染时可外用抗生素类软膏。

对于以瘙痒为主诉的患者，首先需宣教上述皮肤护理常规，做好皮肤保湿。如仍无明显改善以及影响睡眠者，可推荐口服抗组胺药物：以夜间为主者可选择氯苯那敏、赛庚啶、多塞平和西替利嗪等药物；日夜无明显区别者可选择氯雷他定和依巴斯汀等药物口服（嗜睡不良反应相对轻）。如使用上述一/二代抗组胺药物仍无法缓解者，排除其他诱发皮肤瘙痒的疾患如糖尿病、肝肾功能异常和血液系统肿瘤后，可选择加巴喷丁或普瑞巴林口服改善顽固性瘙痒。

4.3 甲沟炎的处理和治疗

告知患者需穿宽松的鞋袜以避免甲周的磨损和挤压，正确修剪指趾甲以避免嵌甲。如出现甲沟炎，需注意局部清洁，配合外用抗生素类和抗真菌类药物，具体用药及说明详见表 5^{[9, 18-19]}。

5 抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应的预防 5.1 一级预防

对于所有计划开始抗EGFR单抗治疗的患者，均需在靶向治疗开始前进行下述一级预防措施。

5.1.1 温和清洁、合理保湿和修复皮肤屏障

由于抗EGFR单抗会导致皮肤屏障的受损，出现干燥和瘙痒等一系列症状，因此，需要正确的清洁和保湿方法。在清洁方面，需注意：（1）洗澡及洗脸水温不宜过高（≤40℃），手法轻柔，避免用力揉搓；（2）推荐选择含有润肤成分的沐浴乳，尽量避免使用含有皂基的肥皂/香皂清洁皮肤；（3）推荐氨基酸类温和洗面奶，每晚1次，晨起可仅用清水洁面。由于清洁后会造成皮肤污垢和油脂同时去除，因此需在清洁后及时进行保湿护肤，具体要求如下：（1）面部、颈前和后背等相对油脂分泌多的区域选择质地轻薄的乳液，每天2次；（2）四肢伸侧和手足等皮肤易干燥的部位，选择质地厚重的霜或乳膏，每天2次；（3）建议选择不含乙醇、含有神经酰胺或其他生理性脂质以及具有皮肤屏障修复功效的医学护肤品。

5.1.2 做好物理及化学防晒以预防皮疹的出现和加重

抗EGFR单抗治疗本身会造成皮肤的光敏感，如出现日晒后皮肤红斑瘙痒等日光性皮炎的表现；同时，长程日晒可显著诱发和加重丘疹脓疱型皮疹。因此，对于接受抗EGFR单抗治疗的患者，需在治疗前告知患者及家属防晒的必要性和正确的方法。无论晴雨天气或四季变化，均存在紫外线辐射，因此每天都需要做好以下防晒措施：（1）外出时注意物理遮挡，如遮阳伞、遮阳帽和墨镜等，尽量避免在正午时段（上午10：00~下午15：00）长时间的户外活动；（2）建议出门前30 min在保湿霜后涂抹广谱防晒霜，要求选择防晒系数SPF≥30和PA≥++（分别预防紫外线UVB和UVA）的产品。

5.1.3 做好手足护理，避免甲沟炎

抗EGFR单抗治疗造成的手足甲沟炎极大影响患者正常的生活和工作，因此需在治疗开始前宣教正确的手足护理方法，具体包括：（1）避免穿着过紧的鞋袜，减少甲缘的磨损和创伤，避免可能造成手足损伤的工作或运动；（2）每日清洁后涂抹保湿霜，避免皮肤干燥开裂的出现，减少继发感染；（3）正确修剪指趾甲，尽量保证甲缘圆钝，避免过短过尖造成嵌甲。

5.2 二级预防

对于以下需要二级预防的患者，建议引导患者至皮肤科协助诊断治疗，以确定具体情况下预防性用药的适用剂量和疗程。

5.2.1 丘疹脓疱型皮疹的高风险人群

对于既往治疗中出现过3~4级丘疹脓疱型皮疹的患者，或在低剂量抗EGFR单抗治疗期间已出现1~2级丘疹脓疱型皮疹且准备增加治疗剂量的患者，排除禁忌（肝肾功能正常）后建议口服四环素类药物预防发疹：于靶向治疗给药前1 d起使用，总疗程4~6周^[20-21]；建议多西环素每天2次，每次100 mg，或米诺环素每天2次，每次50 mg^[21]；如治疗2周后未控制，继续原剂量治疗；如2周后皮疹改善控制，可酌情减量。

5.2.2 皮肤干燥和瘙痒的高风险人群

对于既往有皮肤疾病（如银屑病、湿疹和特应性皮炎）的患者及皮肤容易出现干燥和瘙痒的老年患者，可考虑在强调每天保湿霜涂抹的基础上，预防性每晚于原有皮损部位使用弱效糖皮质激素乳膏如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏；建议每2周至皮肤科评估1次，谨防激素不良反应。

5.2.3 甲沟炎的高风险人群

对于已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者，建议在开始靶向药治疗前先至皮肤科就诊进行规范化治疗。糖尿病患者出现甲沟炎及继发感染的风险较高，建议在做好每天皮肤清洁保湿基础上，每晚检查手足甲周有无红肿或疼痛，可考虑预防性使用苯扎氯胺溶液清洁手足皮肤，每晚于足部甲周和趾缝预防性涂抹复方多粘菌素软膏。

6 抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应的多学科合作 6.1 肿瘤科医师在皮肤科医师指导下进行治疗前的患者筛选和宣教

肿瘤科医师在接诊需行抗EGFR单抗治疗的患者时，建议在制定靶向治疗方案后，进行皮肤不良反应的宣教，内容应包括：（1）告知患者可能出现的皮肤不良反应（如丘疹脓疱型皮疹与皮肤干燥和瘙痒等），说明皮肤不良反应的出现是治疗反应，往往预示抗EGFR单抗抗肿瘤治疗有效；（2）告知患者皮肤不良反应的一级预防方法，详见上述5.1；（3）如遇到需要进行二级预防的患者，建议患者至皮肤科就诊，进行更有效的预防性治疗，详见上述5.2。

6.2 建立皮肤科转诊/会诊模式

建议肿瘤科医师和皮肤科医师建立合作小组模式，便于沟通患者的治疗和处理；可通过互联网医疗的模式，方便患者在出现皮肤症状后和肿瘤科/皮肤科医师进行及时的沟通，得到及时的治疗。

6.3 在出现3/4级不良反应时建议通过与皮肤科的多学科协作（multidisciplinary team，MDT）来制定个性化治疗方案

当患者皮疹常规口服及外用药物治疗后仍难以控制时，建议通过肿瘤科、皮肤科、药剂科及护理团队等MDT的方式进行讨论，以便进行靶向药剂量调整，依患者需要进行住院管理，制定个性化的治疗方案。

专家组组长（按姓名拼音排序）  王刚（第四军医大学西京医院）、项蕾红（复旦大学附属华山医院）、袁瑛（浙江大学医学院附属第二医院）、张苏展（浙江大学医学院附属第二医院）

专家组成员（按姓名拼音排序）  蔡绥勍（浙江大学医学院附属第二医院）、陈治宇（复旦大学附属肿瘤医院）、程浩（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、高兴华（中国医科大学附属第一医院）、黄莺（复旦大学附属华山医院）、李健（北京大学肿瘤医院）、林小燕（福建医科大学附属协和医院）、刘子琪（复旦大学附属华山医院）、陆前进（中国医学科学院皮肤病研究所）、陆箴琦（复旦大学附属肿瘤医院）、邱萌（四川大学华西医院）、曲秀娟（中国医科大学附属第一医院）、陶娟（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、翁姗姗（浙江大学医学院附属第二医院）、吴艳（北京大学第一医院）、徐瑞华（中山大学附属肿瘤医院）、杨斌（广东省皮肤病医院）、袁响林（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、曾珊（中南大学湘雅医院）、张俊（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、郑亚萍（浙江大学医学院附属第二医院）、郑志忠（复旦大学附属华山医院）、周爱萍（中国医学科学院肿瘤医院）、朱梁军（江苏省肿瘤医院）