对于临床无法手术根治性切除或不接受手术治疗的肝癌患者，临床常用的治疗手段有微创治疗（包括射频消融和肝动脉化疗栓塞等）、放化疗、靶向及免疫治疗等^[1]。然而，仍有部分患者联合或序贯上述治疗后效果欠佳，临床称为难治性肝癌。对于此类患者，因缺乏有效的治疗手段，总生存期有限，对患者及社会带来很大困扰及负担。因此，探寻适合和有效的治疗方法迫在眉睫。近年来，放射性¹²⁵Ⅰ粒子植入因其能够最大程度地杀伤肿瘤细胞的同时，对周围正常组织损伤小，且对患者自身要求低（如肝肾功能和心脏等问题）而广泛应用于临床^[2]。本文旨在通过回顾性分析在CT引导下应用放射性¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗难治性肝癌患者的临床疗效及安全性，为临床提供更好的治疗手段作参考。

1 资料与方法 1.1 临床资料

收集2015年6月至2018年6月收治于西安交通大学附属3201医院的17例难治性肝癌患者的临床及影像学资料，平均年龄49岁（38~67岁），其中男性15例，女性2例。肝细胞肝癌14例，胆管细胞型肝癌1例，肺癌肝转移1例，胰腺癌肝转移1例。17例患者共有21个病灶行放射性¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗，植入前后均有影像学检查（CT或MRI）可进行疗效评价。纳入标准：（1）病理学证实为肝癌；（2）所有病灶在植入前后均行CT或MRI检查，随访资料完整；（3）综合多种常用治疗方案后肿瘤局部仍未控制；（4）生存期 > 3个月；（5）接受粒子植入治疗后12个月内未接受其他治疗。

1.2 方法 1.2.1 术前准备

术前常规行肝脏CT扫描，确定肿瘤的位置及与周围血管和脏器的关系，将图像导出输入到放射治疗计划系统（Radiotherapy Treatment Planning System, TPS；珠海和佳治疗计划系统），勾画病灶轮廓，根据肿瘤病灶的靶体积来计算粒子在其空间内的剂量分布，并制定好处方剂量（90 Gy），以间距为0.5~1.5 cm进行布源，计划好穿刺路径及粒子使用数量。

1.2.2 术中操作

常规消毒，局部麻醉，采用18 G粒子植入针在大孔径CT引导下逐层穿刺进入肝脏病灶中，明确位置无误之后于此平面的各针道以平行的方式将¹²⁵Ⅰ粒子（北京智博高科公司，表面活度0.8 mCi，半衰期59.41 d）植入，并逐层种植，通过层厚为2.5 mm的CT扫描明确植入状况及有无并发症发生。

1.2.3 术后验证

将植入后的CT图像再次输入TPS系统，实施剂量的质量验证，确定D₉₀（覆盖靶区90%的处方剂量）及V₁₀₀（接受100%处方剂量的靶体积）数值。

1.3 随访

治疗结束后3、6、9和12个月行CT或MRI检查，观察肿瘤体积变化和肿瘤内部信号变化情况，同时观察是否有严重并发症，如大出血和胆漏等。治疗前后肿瘤大小变化情况采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）评价标准1.1^[3]：完全缓解（complete remission, CR）为动脉期肿瘤病灶完全消失；部分缓解（partial remission, PR）为动脉期肿瘤直径缩小 > 30%；疾病进展（progressive disease, PD）为动脉期病灶直径增大 > 20%；疾病稳定（stable disease, SD）为非CR、PR及PD。总有效率为（CR+PR）/总例数。MRI检查观察T2加权成像（T2-weighted imaging，T2W1）及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）信号变化情况，信号降低为治疗有效，升高为进展。

2 结果

17例患者共21个病灶，分别测量CT动脉期病灶大小，病灶直径为4~13 cm, 中位数为7 cm。21个病灶共植入粒子769枚，平均每个病灶植入36.6枚，植入手术成功率为100%（21/21），术后立即利用TPS系统进行剂量验证，D₉₀平均值为92.3 Gy（88~110 Gy），V₁₀₀平均值为91%（81%~126%）。

2.1 影像学疗效评估

17例患者均行腹部增强CT扫描，利用mRECIST评价标准进行肿瘤大小的评估发现，粒子植入术后6个月总有效率最高，术后9个月病灶CR率（58.8%）最高，后呈逐渐下降趋势（表 1），典型病例见图 1；其中9例同时行MRI检查，观察T2W1和DWI信号变化情况，术后6个月病灶T2W1及DWI信号降低最明显（表 2）。

2.2 肿瘤标志物变化

14例肝细胞肝癌患者，术前甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）升高11例；术后3个月，AFP降低4例，升高7例；术后6个月，AFP降低7例，升高6例；术后9个月，AFP降低9例，升高2例；术后12个月，AFP降低9例，升高2例。1例胆管细胞型肝癌患者术前和术后肿瘤标志物均正常；1例肺癌肝转移患者术前癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA）升高为204 ng/mL，术后6个月最低（54 ng/mL），术后12个月为57 ng/mL，较前基本无变化；1例胰腺癌肝转移患者术前CA199为1 245 U/mL，术后3、6、9和12个月CA199分别为801、216、155和159 U/mL。

2.3 并发症

随访12个月发现，17例患者中出现肝包膜下少量出血1例，粒子移位到肺部1例，术后出现发热1例，对症处理后好转，无胆漏、胃肠漏和大出血等危及生命情况的并发症发生。

3 讨论

我国是肝癌发病率较高的国家之一, 多数患者明确诊断时已失去手术机会^[4]。近年来，针对肝癌的非手术治疗热点是以介入微创治疗为主的综合治疗，包括经门静脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、无水乙醇消融、射频消融（radiofrequency ablation, RFA）、微波治疗和氩氦刀等^[5]。但有部分患者经临床综合治疗后效果不佳，生存期短，预后极差^[6]。

组织间放射性¹²⁵Ⅰ粒子植入是非血管介入治疗，属于内照射放射技术，是介入治疗和放疗连接起来的桥梁。随着各学科的交叉发展及介入微创技术的迅猛进步，CT引导下放射性粒子植入治疗恶性肿瘤已成为临床综合治疗手段之一^[7]，因其有效率高（可以最大限度地增加靶区剂量）、安全性高（对1 cm以外的组织几乎不引起不良反应）和持续性佳（持续长时间低剂量照射，对各个时期肿瘤细胞均有促进凋亡作用）已广泛应用于胸部和前列腺等恶性肿瘤中^[8]，但对于难治性肝癌的治疗却鲜有报道。本文分析17例经放射性¹²⁵Ⅰ粒子治疗的难治性肝癌患者相关资料，术后3、6、9和12个月复查，总有效率分别为70.6%、82.4%、76.5%和70.6%，局部控制率分别为100.0%、100.0%、94.1%和88.2%，术后6个月有效率最高，后呈逐渐下降趋势，这可能与粒子的半衰期（59.41 d）有关。本组病例中9例行MRI检查，多数病灶治疗后DWI及T2W1信号降低，提示治疗有效，1例信号升高，可能为治疗后肿瘤细胞变性和水肿所致，亦不排除肿瘤进展可能，需后续进一步随访。AFP阳性患者AFP较前有所下降，且治疗后未出现不可控的严重不良反应，1例出现粒子移位，分析可能与肿瘤体积较大，中间存在液化坏死, 粒子通过下腔静脉移位有关。

目前放射性¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗肝癌的剂量尚无统一标准，常用治疗TPS计算所需剂量，本研究通过TPS系统计算靶区处方剂量，设置为90 Gy, 术后剂量验证，17例患者21个病灶只有1个病灶D₉₀90 Gy，平均值为92.3 Gy（88~110 Gy），有4例V₁₀₀ < 90%, 平均值为91%（81%~126%）。我国肝癌多数在肝炎和肝硬化基础上发展而来，尤其对于难治性肝癌患者，经多种治疗手段，肝功能较差，部分体积较大存在液化坏死，这些均对期望达到辐射肿瘤合理布源影响较大，故制定个体化治疗剂量方案需进一步探讨。

总之，对于经过临床综合多种治疗手段后效果不佳的难治性肝癌患者，组织间放射性¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗近期效果显著，安全性高，值得临床推广使用。