肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤。多数患者确诊时已属于晚期。晚期肺癌患者的中位生存时间为8~17个月，5年总体生存率仅9%~13%^[1]。近年来，随着基因测序的发展，晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的靶向治疗已成为主要的治疗手段之一^[2]，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）开启了肺癌靶向治疗的新纪元。EGFR能够加快肿瘤细胞的自我增殖，并抑制肿瘤细胞的凋亡^[3]。经典的19del和21位点L858R突变阳性的晚期NSCLC应用EGFR-TKI治疗效果更佳^[4]，多数EGFR非经典突变类型对TKI的疗效反应仍不明确。非经典突变发生率低，仅有小样本的回顾性研究报道^[5-7]，结论仍不明确，因此，对EGFR非经典突变进行大规模和系统性临床研究任重而道远。本文通过对EGFR非经典突变患者的临床特点及靶向治疗的效果进行回顾性研究分析，进一步加深对EGFR非经典突变的认识，为临床指导非经典突变的治疗提供数据支持。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2017年1月1日至2019年8月1日就诊于青岛大学附属医院携带EGFR非经典突变的56例NSCLC患者的临床资料。其中男性20例，女性36例；年龄41~72岁，中位年龄61岁。对其临床数据进行分析，主要包括年龄、性别、吸烟史、病理类型和TNM分期等方面。接受EGFR-TKI治疗指接受≥30 d吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼的标准治疗。

1.2 疗效评价

对经病理证实的ⅢB/Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的患者进行回顾性临床数据分析，主要包括肺、骨扫描和颅脑等影像学及肿瘤标志物血液指标等，根据实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）来评价使用EGFR-TKI治疗后患者的客观缓解率（the objective response rate，ORR）、疾病控制率（the disease control rate，DCR）以及中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）^[8]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。本研究中分析非经典单突变和双突变患者的临床特征，分类变量采用χ²检验；Fisher精确检验比较29例非经典单突变和双突变患者应用EGFR-TKI后mPFS的差异。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并行Log-rank检验；采用双侧概率检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床特征分析

根据条件筛选的56例NSCLC患者（已明确为耐药突变的20外显子T790M突变未纳入）中，男性20例（35.7%），女性36例（64.3%）；吸烟17例（30.4%），不吸烟39例（69.6%）；中位年龄61岁（41~72岁），> 61岁22例（39.3%），≤61岁34例（60.7%）；鳞癌2例（3.6%），腺癌54例（96.4%）。根据第AJCC第7版TNM分期^[9]，其中Ⅳ期21例（37.5%），ⅢB期8例（14.3%），ⅠA~ⅢA期27例（48.2%）。

2.2 非经典突变类型分布

56例非经典突变中单突变39例，双突变17例。单突变与双突变患者在性别、吸烟史、年龄、病理类型和TNM分期等方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05, 表 1）。单突变中G719X（X=A/S/C）15例（26.8%），S768I 4例（7.1%），L861Q 9例（16.1%），19ins 3例（5.4%），20ins 8例（14.3%）。双突变中G719X+S768I 8例（14.3%），L858R+V834L 2例（3.6%），G719X+L861Q 1例(1.8%)，S768I+L861Q 1例(1.8%)，L861Q+20ins 1例(1.8%)，G719X+E709A 1例(1.8%)，19del+S768I 1例(1.8%)，19del+L861Q 1例(1.8%)，S768I+L858R 1例(1.8%)。

2.3 EGFR-TKI对非经典突变的疗效分析

56例非经典突变患者中，29例接受EGFR-TKI的治疗。7例应用吉非替尼，8例埃克替尼，4例厄洛替尼，10例阿法替尼。其中一线治疗21例，二线及以上治疗8例。截止随访结束时间2019年9月1日，共9例出现疾病进展，接受EGFR-TKI治疗的患者mPFS是8个月。其中疗效评价为完全缓解（complete response，CR）者0例（0.0%），部分缓解（partial response，PR）者10例（34.5%），疾病稳定（stable disease，SD）者12例（41.4%），疾病进展（progressive disease，PD）者7例（24.1%），ORR为34.5%，DCR为75.9%。29例患者中接受第一代EGFR-TKI药物治疗的患者19例, 接受第二代EGFR-TKI药物治疗的患者10例。接受第一代和第二代EGFR-TKI药物治疗的患者mPFS比较，差异具有统计学意义（6个月vs 9.5个月，P=0.011，图 1）。29例患者中单突变组（n=19）和双突变组（n=10）mPFS比较，差异无统计学意义（7个月vs 9个月，P=0.173，图 2）。

3 讨论

本研究对56例非经典突变患者的临床资料进行分析发现，非经典突变同样符合无吸烟史、女性和肺腺癌患者中常见的特点。有研究发现，218例非经典突变中男性和吸烟者较多见^[10]，本研究与之结论不一致，考虑原因为本研究样本量少，非经典突变的人群特点需要更大的数据研究进一步验证。对单突变与双突变患者的临床资料进行分析比较显示，两者在年龄、性别、吸烟史、病理类型及病理分期方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。29例接受EGFR-TKI治疗的患者ORR为34.5%，DCR为75.9%，mPFS为8个月，这与目前相关临床分析结果相吻合^{[5, 11]}。接受二代TKI药物治疗患者的mPFS为9.5个月，接受一代TKI药物的mPFS为6个月，单因素生存分析提示应用二代TKI药物患者的mPFS优于应用一代TKI药物的患者，与相关研究报道的结论一致（11.0个月vs 3.6个月）^[12]。29例接受TKI药物治疗的患者包含单突变和双突变，两者对TKI药物的反应不同，单因素生存分析提示双突变患者mPFS略优于单突变患者（9个月vs 7个月），这与以往研究结论相符（7.4个月vs 5.1个月）^[13]。本研究样本量较小，非经典单突变与双突变接受TKI治疗的反应比较尚需进一步扩大样本量加以证明。

单突变患者中，G719X突变15例，发生频率最高，与史云舒等^[14]报道结果一致。其中12例接受TKI治疗。G719X是18外显子突变中最常见的类型，G719X包括G719A、G719C、G719D、G719S和G719V这5种突变类型，本研究中G719X包含G719A、G719C和G719S。这3种类型也是G719X中最常见的突变类型，分别指18号外显子719位氨基酸上的甘氨酸—丙氨酸/半胱氨酸/丝氨酸替换。12例G719X突变患者中7例接受一代TKI治疗的mPFS为5个月，5例接受二代TKI治疗的mPFS为8个月。G719X单突变中应用阿法替尼的PFS最长时间为17个月。研究显示，18例G719X突变患者经阿法替尼治疗后ORR为77.8%, mPFS为13.8^[6]。G719X突变的肺腺癌患者是否应用二代TKI效果更佳，尚需更多的临床数据支持。EGFR突变主要发生于肺腺癌中，在鳞癌中非常少见。本研究中1例男性鳞癌患者突变类型为G719X，诊断时为ⅢB期，二线应用阿法替尼治疗，截止随访日期，PFS为9.5个月，疗效评价为PR。目前关于肺鳞癌EGFR突变应用TKI药物治疗的病例报道多数是敏感突变的小样本报道，本例为鳞癌EGFR非经典突变，发生率极低，因此肺鳞癌中EGFR非经典突变的机制及TKI治疗疗效有待进一步研究。

56例非经典突变中共8例20ins，但只有1例20ins患者接受一代TKI药物治疗，突变形式为p.N771delinsPP，共突变基因为TP53，PFS仅为1.5个月。Lux Lung 2、Lux Lung 3和Lux Lung 6临床研究是目前最大的关于EGFR-TKI对具有非经典EGFR突变的患者疗效的前瞻性研究，研究中阿法替尼治疗20ins患者的ORR < 10%，mPFS为2.7个月^[15]。有报道，1例20ins患者应用TKI的PFS为2.9个月^[16]，2例20ins患者应用TKI的PFS分别为1个月和1.5个月^[17]。既往研究报道，EGFR 20外显子的插入突变患者生存率较低, 对一代和二代EGFR-TKI治疗都不敏感（除了EGFR外显子20插入A763_Y764insFQEA）^[18-19]。一项对85例20ins患者一线靶向治疗与含培美曲塞的化疗反应的比较研究显示，20ins突变对TKI的反应较差^[20]。阿法替尼或奥西替尼治疗的非经典突变患者预后优于第一代TKI，这表明第二代或第三代TKI可能是该人群的首选治疗方案。国外研究表明，20ins的患者对TKI有中度反应^[21]。国内一项研究中，2 316例NSCLC中有53例20ins突变患者，其中6例接受奥西替尼一线或二线以上治疗，mPFS为6.2个月。4例（67.7%）疗效评价为PR，2例（33.3%）为SD，DCR为100%^[22]。该研究首次显示奥希替尼在20ins突变的疗效不错，但样本量太小，所以奥西替尼治疗20ins突变的疗效值得进一步研究。

值得注意的是，本研究中有2例L858R+V834L，诊断时均为Ⅳ期，均应用吉非替尼治疗，疗效评价均为SD，1例为腺癌，PFS为7个月；另1例为低分化鳞癌，PFS为9个月。V834L突变是EGFR第834位密码子发生碱基替换(G-T)突变，该位点的氨基酸由缬氨酸(V)转变为亮氨酸(L)。既往报道极少。一项研究发现，V834L不影响TKI治疗的疗效及耐药性，可能与较长的PFS有关^[23]。胡文^[24]首次成功建立L858R+V834L双突变位点的皮下移植瘤小鼠模型, 并观察吉非替尼在这一模型中的治疗效应, 发现该模型对吉非替尼治疗敏感。

综上所述，EGFR非经典单突变与双突变在临床特征方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）；本研究中，在TKI治疗疗效上双突变优于单突变，考虑可能与部分双突变中存在敏感突变有关，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑样本量不足，尚需大样本的临床实验进一步研究；二代TKI在非经典突变的治疗中疗效优于一代TKI。非经典突变作为特殊类型的EGFR突变，包含不同的突变亚型，不同的亚型之间mPFS存在差异，但总体介于野生型与敏感突变之间。由于非经典突变发生率低，目前对非经典突变的认知尚无统一的定论，因此，尚需进一步扩大样本研究明确非经典突变的临床特征及治疗策略，从而指导临床治疗。