2022年8月美国国立综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布2023年第1版小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）临床实践指南^[1]。与2022年第2版指南比较，新版指南的更新主要集中在SCLC放疗部分：对局限期SCLC（limited stage SCLC，LS-SCLC）术后辅助治疗患者如何进行预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）治疗进行更加细化的规定^[1]；更新LS-SCLC胸部放疗最新研究进展；对脑转移SCLC海马保护的全脑放疗（whole-brain radiotherapy with hippocampal avoidance，HA-WBRT）给予推荐^[1]。新版指南在肿瘤内科部分的更新主要是对敏感复发SCLC铂类治疗再挑战的人群进行了重新界定^[1]。

1 SCLC需要个体化的PCI策略

PCI在预防脑转移的发生和改善SCLC的生存中发挥重要作用，但是PCI对神经系统功能的损伤不可避免，而且接受和不接受PCI治疗的低风险发生脑转移的患者的脑转移发生情况和总生存（overall survival，OS）相当。随着MRI脑部影像成为SCLC常规的检查，临床上可以更精准地发现无症状脑转移的患者。MRI脑部监测对SCLC患者的PCI选择产生重要影响。

在LS-SCLC中PCI的推荐是基于放化疗相关的meta分析结果。LS-SCLC中接受手术切除的患者 < 5%^[2]。PCI对于手术完全切除的LS-SCLC患者，尤其是病理分期为Ⅰ期的患者（T1~2aN0M0）在预防脑转移方面的作用和价值仍然存在争论。早期经历完全切除的LS-SCLC患者发生脑转移的风险较低，而进行PCI带来的神经系统毒性可能超过OS的获益。研究发现，p-Ⅰ期的SCLC患者5年发生脑转移的风险为12%，相对较低^[3]。一项meta分析发现，对于所有接受手术治疗的LS-SCLC，PCI能够降低脑转移的发生，改善生存，但是对于p-Ⅰ期的患者PCI并没有改善生存^[4]。一项回顾性研究发现，淋巴结阴性的手术切除的LS-SCLC接受与不接受PCI治疗脑转移的发生率分别为10.9%（5/46）和12.0%（12/100），差异无统计学意义（P=0.798），而且两组患者在OS和无瘤生存（disease-free survival，DFS）方面比较，差异也均无统计学意义（P=0.864；P=0.532）^[3]。这项研究提示，完全切除的没有淋巴结累及的早期SCLC（p-Ⅰ期）患者接受PCI治疗可能不会带来额外的获益。因此NCCN 2023年第1版指南（NCCN 2023V1指南）中强调p-Ⅰ期的患者接受PCI的获益仍然不确定^[1]。

1999年一项纳入7项早期研究的meta分析证实，PCI可以降低脑转移的发生率，提高5.4%的3年OS率，但是以增加神经系统认知功能障碍和降低生活质量为代价。在临床采用MRI筛选是否存在脑转移之前，PCI作为诱导治疗后应答的体能状态较好的SCLC的治疗推荐^[5]。2017年日本研究发现，在积极的头部MRI监测的情况下，PCI并没有为广泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）患者带来OS的改善^[6]。随着MRI能够更精准地发现脑转移，积极的头部MRI监测下PCI对LS-SCLC的作用也开始被探索。一项回顾性倾向匹配分析发现，对LS-SCLC基线时接受头部MRI检查的患者进行PCI治疗与降低累积脑转移发生率和改善OS无相关性^[7]。在一项多中心的回顾性研究中发现，与头部MRI监测比较，PCI治疗虽然能够降低3年累积的脑转移发生率，但是却没有转化为生存获益^[8]。这项研究的结果挑战了对LS-SCLC推荐进行PCI治疗。NCCN 2023V1指南中对LS-SCLC PCI的推荐修改为PCI或者头部MRI监测^[1]。一项前瞻性3期研究正在LS-SCLC中评估诱导治疗后缓解的患者接受PCI治疗或者接受MRI监测（前2年每3个月1次头部增强MRI检查，随后每6个月1次，直到发现脑转移进行全脑放疗（whole-brain radiotherapy，WBRT)和系统治疗）对OS的影响（NCT04829708）。SWOG S1827（MAVERICK）是一项3期前瞻性随机对照研究，正在评估在SCLC中单独MRI监测的OS是否不劣于MRI监测联合PCI治疗。这项研究也将评估不同治疗模式对SCLC患者认知功能和脑转移发生率的影响及其安全性（NCT04155034）。这项研究不仅包括接受放化疗的LS-SCLC患者，也包括ES-SCLC患者以及接受手术治疗和接受免疫治疗的LS-SCLC患者。这项研究结果将对未来SCLC中进行MRI监测和PCI治疗的选择给出更可靠的依据。

2 HA-WBRT

WBRT仍是多数脑转移SCLC的主要治疗选择。虽然WBRT能够提高中枢神经系统控制率，降低脑转移导致的死亡，但是WBRT造成认知功能的下降，影响患者的生活质量。研究发现，海马齿状回颗粒下层的神经干细胞与WBRT诱导的认知功能下降有关^[9-10]。一项3期随机对照研究（NRG Oncology CC001）证实，在ES-SCLC患者中，与非海马保护的WBRT比较，HA-WBRT联合美金刚（海马保护放疗组）从治疗后4个月开始显现出防止认知功能恶化方面的作用，而且两组患者在生存、颅内进展和毒性方面比较，差异均无统计学意义（P=0.31；P=0.21；P=0.53）^[11]。因此对于预计生存 > 4个月的脑转移SCLC患者，指南推荐首选HA-WBRT联合美金刚作为治疗。根据NRG Oncology CC001研究的纳入和排除标准，指南指出：脑转移病灶距离海马 < 5 mm、脑膜转移以及具有其他高风险特征的SCLC患者不适合选择HA-WBRT。不过，目前的研究比较的是HA-WBRT与WBRT对认知功能的影响，而且对于有限转移灶的SCLC，HA-WBRT与立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）比较是否同样在改善认知功能方面具有优势仍需探索。

3 LS-SCLC胸部放疗

目前，同步放化疗依然是LS-SCLC的标准治疗选择，而LS-SCLC中胸部放疗理想的剂量和分割方式仍然没有确定，是研究的热点。Intergroup 0096研究认为，与每天1次放疗方案（总剂量45 Gy，1.8 Gy/次）比较，每天2次放疗方案（总剂量45 Gy，1.5 Gy/次）可以改善LS-SCLC的生存率，每天2次放疗方案有更高比例的食管炎的不良反应发生^[12]。但这项研究中每天1次放疗方案组选择的放疗剂量较低，与每天2次放疗方案组并不具有等效的生物剂量，因此备受争议。而在CALGB 8837研究中常规分割70 Gy（每天1次放疗）和超分割45 Gy（每天2次放疗）2年OS率相似，分别为54%和52%，3年OS率分别为35%和25%^[13]。CONVERT研究中，常规分割66 Gy（每天1次放疗）和45 Gy（每天2次放疗）2种分割方式在中位OS方面比较，差异均无统计学意义（P=0.14），而且两组≥3级的食管炎和肺炎的发生率也是相似的^[14]。而这项研究的统计设计是一项有效性设计，而非等效性设计，计划常规分割放疗2年OS率要超过超分割放疗的12%，因此这项研究仍然支持45 Gy（每天2次）作为LS-SCLC标准治疗推荐。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上报告的CALGB 30610(ALLIANCE)/RTOG 0538研究比较高剂量每天1次胸部放疗（70 Gy）与标准的每天2次胸部放疗（45 Gy）的疗效和安全性^[15]。这项研究是LS-SCLC胸部放疗研究中样本量最大的一项研究，历时11年完成。主要研究终点为中位OS和2年OS率。两组中位OS分别为30.5个月和28.5个月，差异无统计学意义（P=0.591），2年OS率也相当，分别为56%和58%，另外两组在发生率 > 10%的 > 3级毒性方面也是相似的。与CONVERT研究一样，CALGB 30610(ALLIANCE)/RTOG 0538研究也为优效性设计。这两项3期研究提示，标准剂量和高剂量每天1次放疗并没有超越超分割放疗。2022年ASCO上报告了CALGB 30610(ALLIANCE)/RTOG 0538研究关于患者生活质量的报告^[16]。研究发现，2种治疗模式都具有良好的耐受性，在3周时每天1次治疗组平均生活质量评分较每天2次治疗组高，而在12周时较每天2次治疗组低，对患者来说每天1次的治疗更加方便可行。因此在NCCN 2023V1指南中推荐如果患者采用每天1次分割方式，66~70 Gy的高剂量是优先选择的^[1]。

4 敏感复发SCLC铂类再挑战

无化疗间歇时间是复发SCLC对二线治疗应答的重要预测因素。根据无化疗间歇时间将SCLC分为敏感复发、耐药复发和难治的SCLC。敏感复发的患者通常定义为完成一线治疗后≥90 d复发的患者，将完成一线治疗后 < 90 d复发的患者定义为耐药复发，而一线治疗期间进展的患者为难治的患者。敏感复发的患者进行一线治疗方案的再挑战主要依据是早期的研究以及一些小样本的回顾性研究的结果^[17-19]。早期的研究通常纳入的患者是完成一线治疗30~34周（> 6个月）。近年复发SCLC的临床研究更多采用完成一线治疗后是否 > 90 d来筛选敏感复发患者。2020年一项来自法国多中心3期研究前瞻性评估了接受卡铂联合依托泊苷或者拓扑替康治疗完成一线治疗后≥90 d出现复发或疾病进展的SCLC的疗效和安全性^[20]。研究的主要终点为无进展生存（progression-free survival，PFS），是一项有效性设计。该研究共纳入162例患者，与拓扑替康治疗比较，铂类再挑战的患者的中位PFS为4.7个月，铂类再挑战能够延长患者的疾病进展（HR=0.57，90%CI：0.41~0.73；P=0.004 1）。而且铂类再挑战在3/4级血液学毒性方面发生率较拓扑替康更低，提示依托泊苷联合卡铂（EC方案）再挑战对于敏感复发的SCLC从疗效和安全性方面都是合理的治疗选择。因此NCCN 2023V1指南增加了无治疗间歇3~6个月的复发SCLC铂类再挑战的推荐^[1]。

目前也有些新的药物和治疗策略在复发SCLC中探索。比如新型化疗药物芦比替丁凭借一项单臂、开放标签的篮子研究中的SCLC队列的数据获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）有条件加速批准二线治疗晚期SCLC^[21]。这项研究纳入105例复发SCLC，接受3.2 mg/m²芦比替丁治疗，总体的ORR为35.2%，敏感复发的患者ORR为45.0%。但是芦比替丁在随后的3期确证性研究（ATLANTIS）中并没有获得阳性结果^[22]。ATLANTIS研究的设计早于2期篮子研究结果公布之前，采用的方案是芦比替丁联合多柔比星治疗，而且芦比替丁的剂量也较低，为2.0 mg/m²，另外对照组也根据研究者可以选择环磷酰胺+多柔比星+长春新碱（CAV方案）或者拓扑替康治疗。考虑到ATLANTIS研究设计的局限，新的确证性研究—LAGOON研究[芦比替丁单药（3.2 mg/m²）或者芦比替丁（2.0 mg/m²）联合伊立替康对比拓扑替康或者伊立替康治疗复发SCLC的随机开放标签3期研究]正在进行。此外，免疫联合治疗、抗血管药物联合治疗以及分子靶向药物聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂和共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（Ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）激酶抑制剂治疗也在复发SCLC中进行小样本的研究探索，可能是改变复发SCLC治疗选择充满前景的研究方向。

临床研究结果的陆续公布推动着SCLC诊疗指南的更迭，改变着SCLC的诊疗实践，从局部治疗到全身系统治疗，SCLC的治疗向着更加精准、高效和低毒性的方向迈进，正在进行的LS-SCLC免疫治疗研究、ES-SCLC高效免疫治疗模式探索研究以及新型化疗药物芦比替丁、双特效T细胞连接器和分子靶向药物在SCLC中的研究是未来改变SCLC治疗格局的希望。