前列腺癌（prostate cancer, PCa）是目前最常见的男性生殖系统肿瘤，严重危害老年男性的健康。临床需求的不仅是肿瘤疾病的诊断，还包括能够指导治疗的病情评估。PCa的Gleason score（GS）、病理分期（包括肿瘤的个数及异质性）与肿瘤术式的选择、是否选用辅助放化疗及放疗靶点的用量调强等都直接相关。肿瘤的侵袭性及治疗方案又密切影响预后，是患者最为关心的。有研究表明，GS 8 ~ 10和病理分期pT3b ~ pT4是机器人辅助前列腺癌根治术后生化复发（biochemical recurrence, BCR）和临床复发（clinical recurrence, CR）的独立预测因子^[1]。金标准术后病理诊断具有滞后性，术前穿刺GS结果可能存在误差且评估视野受限，基因学的检测虽然具有预告性效果，但应用推广受限。MRI为前列腺疾病首选的影像学检查方法，在PCa的诊断及侵袭性评估中占据重要位置。

扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）利用水分子的扩散运动特性进行成像，可以无创评估组织内水分子扩散运动情况而间接反映组织微观结构的差异，其不仅能检测到肿瘤的存在，而且可能通过水分子扩散受限程度及不均一性反映肿瘤的分级及异质性，是前列腺MRI诊断的重要功能序列。自问世以来其内容随着科学研究的深入和设备的发展得到多方面的扩充延伸（如扩散张量成像、扩散峰度成像和体素内不相干运动成像），受到国内外学者的广泛关注，是前列腺癌MRI的研究热点之一。本文主要通过3种常用的信号拟合模型对近来DWI在辅助临床诊治PCa方面的应用总结如下。

1 单指数模型

传统DWI假设组织中水分子扩散运动服从高斯分布，利用单指数模型进行信号拟合，获取表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）。ADC定量分析在诊断PCa中的作用已获得广泛肯定，尤其是对外周带（peripheral zone, PZ）肿瘤的诊断价值，在前列腺影像报告和数据系统（Prostate Imaging Reporting and Data System, PI-RADS）V2和V2.1中被列为外周带PCa检测的主导序列。尽管在该报告系统中移行带（transitional zone, TZ）的主导诊断序列为T2WI，但是也有研究结果支持DWI对TZ中PCa的诊断能力并不逊色于T2WI^[2]。Salvaggio等^[3]近期研究表明，ADC值可以区分正常和病理性前列腺组织、惰性PCa和有临床意义的PCa，但不能明确区分PCa、高级别上皮内瘤变（high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, HG-PIN）和小腺泡不典型增生（atypical small acinar proliferation, ASAP）。既往大量研究表明，ADC值与肿瘤的GS呈负相关^[4-6]，这是由于随着肿瘤GS的级别升高，其病灶内上皮细胞、微血管密度和腺体异型性增加，基质成分和腔隙结构减少，导致自由水分子的扩散受限程度增加^[7-8]。但也有分析表明，这种相关性与前列腺分区相关，TZ的肿瘤ADC与GS相关性较PZ者弱^[9]。进一步研究发现，GS能定量分析肿瘤GS分级^[5]，且ADC值有助于重新评估经超声引导穿刺证实为PCa获取的GS^[10]。考虑到PCa的肿瘤异质性，一些学者认为整体肿瘤的直方图分析结果更为可靠，并试图探索更有助于诊断和鉴别诊断的较优ADC值分布。Bao等^[11]的研究推荐平均ADC值评估TZ中肿瘤的GS分级, 但也有研究认为第10个百分位ADC值更优^[5]。纹理分析也成为分析手段热点之一，应用前景值得期待^[10]。Bajgiran等^[12]研究表明，ADC比值（非肿瘤区/肿瘤区）较ADC值能更好地区别高、低级别的PCa。

Ma等^[4]研究显示，ADC值与PCa患者前列腺特异性抗原(prostate‐specific antigen，PSA)、GS存在负相关联系，与肿瘤分子标志物Ki-67、缺氧诱导因子-1α（hypoxia‐inducible factor‐1α, HIF-1α）和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表达呈负相关，且在高年龄层更为明显，ADC可以鉴别上述分子标志物不同级别（高、低/强、弱）的表达。核蛋白Ki-67是PCa的潜在预后生物标志物，与细胞增殖活性有关。Ki-67染色指数（staining index, SI）可用于帮助医师制定治疗计划和优化PCa患者的随访时间表。HIF-1α是肿瘤缺氧反应的重要调节因子，后者与肿瘤的侵袭性、转移性和对治疗的抵抗力相关。在PCa中，已经证明高水平的HIF- 1α与患者预后不良和侵袭性肿瘤表型有关。VEGF家族在促进肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。在PCa中，血管生成与肿瘤侵袭和转移密切相关，侵袭性PCa中VEGF的表达升高。因此，高VEGF表达可作为PCa患者整体生存不良的预后因素。进而研究得出ADC值可用于评估PCa中的肿瘤增殖、缺氧和血管生成^[4]。然而该研究的样本量不大（n=39）且使用穿刺活检结果作病理对照，类似研究相对较少，若上述结论能在更完善的试验中进一步得到印证，则对PCa的治疗前评估、治疗方案制定和随访预后有很大的帮助。扩散系数的取值受b值影响。有荟萃分析显示，高b值（>1 000 s/mm²）条件下DWI肿瘤诊断效能好^[13]，其中还有提出视觉诊断要优于感兴趣区的ADC值测量^[14]。在最新发布的PI-RADS V2.1中对获取DWI的b值作了更加具体和严格的要求，增加了对高b值应用的规定^[15]，在此不作赘述。近年Lemberskiy等^[16]初步评价扩散时间（diffusion time, t）对ADC值在评估肿瘤GS分级时产生的影响，结果显示，在整个腺体内，ADC值随着t的增加而减小（但不同分区内的衰减率不同），较短的t有助于ADC辅助肿瘤的分级。还有学者从DWI技术层面提出用对角线DWI（diagonal DWI, d-DWI）来代替传统的三扫描跟踪DWI（three-scan trace DWI, t-DWI）^[17]。在d-DWI中，所有3个梯度磁场同时打开到最大强度，较t-DWI缩短回波时间（echo time, TE）；扩散只在d-DWI（梯度的净方向）的1个方向上测量，消除了t-DWI中在不同扩散方向的获取之间涡流变化引起的模糊效应。这样理论上可在更短的采集时间内获得无伪影的DWI，更有利于良、恶性组织的鉴别。Corcuera-Solano等^[17]的研究结果显示，该项新技术的应用不会削弱肿瘤的诊断能力或影响ADC值的测量，并且可以一定程度减少图像伪影，最显著的优势是缩短扫描时间。

研究表明，ADC值有助于提高肿瘤包膜外侵（extracapsular extension, ECE）的检出率^[18-19]。这从另一方面体现ADC预测肿瘤侵袭性的能力，GS越高的肿瘤越容易侵犯包膜。联合动态增强（dynamic contrast-enhanced, DCE），ECE检出率可能会进一步提升。

由于骨组织结构的特殊性，骨转移的评价尚缺乏影像学标准。近年来也有学者探讨利用扩散信息来提取骨转移的显微结构特征^[20-22]，并取得有意义的结论。Perez-Lopez等^[21]初步研究全身DWI作为前列腺癌骨转移的治疗反应生物标志物的价值，结果提示骨转移瘤体积的减少和中位ADC值的增加可能被用作转移性去势耐药前列腺癌对olaparib治疗有效反应的指标。

另一种特殊的DWI技术是计算的DWI（computed DWI, cDWI）技术，利用包含≥ 2个b值实际扫描获得的已知DWI数据集，通过计算合成任意选定的b值对应的扩散加权图像。该技术实现更短的扫描时间获得更高的b值DWI，并且具有良好的信噪比（signal to noise ratio, SNR），有助于提高前列腺癌的检测和定位。目前这种计算技术的应用研究主要使用的是单指数模型进行信号拟合，获得参数ADC。Waseda等^[23]研究表明，基于该技术的半定量分析有助于PCa的侵袭性预测，且可能优于传统的ADC值。但基于这种技术所得到的ADC值的诊断能力是否优于传统扫描获得的ADC值仍然存在争议，而且同样的用于实际扫描的≥ 2个b值的设定也可能影响计算所得高b值对应的DWI诊断能力^[24-25]。

2 双指数模型

体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像是运用双指数模型信号拟合，将血液微循环或灌注与真实的水分子扩散分离，衍生出3个定量参数：扩散系数（diffusion coefficient，D），也叫真扩散或慢扩散系数，反映真实的水分子扩散；灌注相关扩散系数（perfusion associated diffusion coefficient，D^*），也称伪扩散或快扩散系数，反映灌注信息；灌注分数（perfusion fraction，f），反映组织微循环灌注占整体扩散效应的容积百分比。D值与ADC值有相似的意义，既往的研究多数都肯定D值在诊断PCa的价值^{[11, 26-29]}。研究中也发现D值与GS存在负相关，有助于辅助评估肿瘤高低GS分级。这些研究中部分显示，f有较好的PCa诊断能力^[26-29]，但是也有相对少部分试验得出否定的结果^[11]。争议最大的为D^*的应用价值。此前研究中分析过灌注相关参数测量受b值选取、肿瘤中毛细血管分布、前列腺管中的腺体分泌和液体流动等因素影响^[29]，本文不予赘述。另外的可能原因可以在一项新的研究中得到启示^[30]。基于双室模型的体素内非相干运动理论假设双室内的横向弛豫时间（T2）是相同的；然而，血液和组织有不同的T2值。Feng等^[30]通过对17例健康志愿者的自身对照研究（每例接受2次重复检查）来探讨TE对前列腺IVIM-DWI衍生参数的影响。结果表明，不同TE（60 ~ 120 ms）下的D值测量稳定性好，f为中等程度稳定性测量，D^*受TE改变的影响最明显，测量稳定性最差。但在腺体不同分区[外周带/中央带(peripheral zone/central zone, PZ/CZ)]所受影响表现不同，这可能与PZ和CZ组织T2弛豫时间不同有关，TE可能对短T2组织有显著影响。然而，DWI衍生定量参数的稳定性是其在临床研究中作为生物成像标志物的先决条件；而其不稳定性直接影响研究数据分析结果的混淆。固定TE或使用扩展的IVIM模型有助于消除TE值对IVIM定量参数的影响，这可能有助于指导临床研究。除了上述原因，研究设计中是否对腺体根据分区进行分层比较也可能造成灌注参数对诊断和鉴别诊断的应用偏差。

在一项新的研究中，研究人员利用IVIM模型中的灌注信息生成血管容积分数（fractional blood volume, fBV）图，引入参数fBV，并与血管外的水分子扩散参数ADC值相结合来评估前列腺癌组织中的低氧环境，预测其侵袭性^[31]。研究结果表明，参数fBV与癌组织中血管的密度存在强相关。这提供了一种无创性检测活体组织内氧供信息的成像技术，有助于临床治疗决策。

近年来IVIM在评估PCa患者的淋巴结和骨转移方面的应用价值也获得认可^{[20, 32]}。

3 峰度模型

扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）提供使用高b值时需要的信号拟合模型，引入参数Kapp评估峰度（kurtosis）。后者可以量化水分子扩散偏离高斯行为的偏差。理论上高斯行为的偏差由水分子在其中扩散的组织的复杂性决定，因此这种扩散峰度可以被视为组织结构复杂程度的量度。Kapp在诊断PCa中表现优异，并且多数研究结果显示，其能通过评估肿瘤GS来预测侵袭性^{[29, 33-35]}。肿瘤组织微观结构由于异型性和毛细血管增生等导致其较周边正常组织复杂、不规则，且随着GS升级，这种改变更为突出，促进峰度值增高，非高斯扩散运动更明显。研究表明，Kapp与肿瘤病理参数中的细胞质和基质占比呈负相关，与细胞占比呈正相关^[36]。

4 3种模型诊断效能比较

单指数模型DWI是最为经典同时也是最简单的一种模型，IVIM和DKI作为更高级的模型，衍生了更多定量分析的参数，理论上提供更为丰富的诊断信息。哪种模型更适合，后两者能否取代前者也一直是研究者们热衷的研究课题。研究结论多得出IVIM和DKI的衍生参数诊断效能并不优于ADC^{[34, 37]}。IVIM模型的相关分析见前文。就DKI而言，通过既往研究发现，在这3种扩散模型的衍生参数中，Kapp性能更加稳定，可能对肿瘤微观结果改变更敏感^[29]。而Bailey等^[20]在探讨扩散成像在评估骨转移的应用中发现，DKI较ADC值和IVIM更有优势，结果表明，DKI能更好地捕获高b值下的非高斯分布扩散信息，并且其峰度参数与ADC值关系并非简单关联，这也提示其在评估骨转移方面有更多可能性。Suo等^[38]研究表明，DKI参数在鉴别正常PZ和PCa时，参考阈值比ADC值的重叠范围小。

5 展望

近年来DWI定性定量分析多作为多参数/双参数MRI（multiparametric/biparametric MRI, mp/bpMRI)分析内容的组成部分或单独联合其他功能序列，体现国际上MRI诊断PCa成像方案的运用趋势。作为放射科诊断医师和研究者，笔者期待更完善的研究去开发DWI在影像诊断中的极致作用，但同时也要认识到某一特定成像技术的固有局限性，如何合理分配成像方案也是需要研究的课题。目前，一种新兴的可以测量前列腺组织中腔隙水的分数量技术——腔隙水成像（luminal water imaging, LWI）已进入科研领域^[39]，拓宽了MRI检测PCa的应用前景。