胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，起源于消化道Cajal细胞^[1]，可发生于食管、胃、小肠、结肠、直肠、肠系膜及大网膜等处，但以胃最多见^[2]。80%~95%的GIST表达酪氨酸激酶生长因子受体c-Kit的分化簇酪氨酸激酶受体CD117，其他肿瘤标志物包括discovered on GIST 1（DOG-1）、CD34和平滑肌肌动蛋白（smooth muscle action，SMA）等，c-Kit基因和血小板衍生生长因子受体-α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）的突变促使GIST的发生与发展^[3]，所以其发病机制与c-Kit和PDGFRA的基因突变有关，随着检查方法的进步，GIST的检出率逐年上升，据统计在欧洲的年新发病率为6.6~14.6/106 ^[4-5]。一般无特异性症状，病程可从良性至恶性，病理检查是确诊GIST的唯一方法，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐首选内镜超声下细针抽吸活检，风险极低且准确率高达90%以上^[6]，通过免疫组织化学来检测肿瘤组织CD117和DOG-1的表达。目前外科手术是该肿瘤的治疗首选方法，但中高危患者术后复发及转移率很高，与基因突变类型有关^[7-8]。中高危GIST术后口服伊马替尼1~3年，可有效降低复发及转移风险。

内蒙古地区人口约2 600余万人，横跨中国东北、华北和西北三大地区。2013年内蒙古地区间质瘤协作组（Inner Mongolia Cooperative GIST Group，IMCGG）成立，现已纳入内蒙古呼和浩特、包头、巴彦淖尔、鄂尔多斯、赤峰和通辽等多个地区的间质瘤数据。内蒙古地区临床中心的GIST专科医师的诊治水平不一，纵观当前中国GIST诊治现状，整体疗效仍有不同。目前内蒙古地区GIST研究没有多中心和跨时长的大宗数据报道，同时中国对区域性的GIST研究较少，而GIST患者比一般人群更易诊断出另一种癌症^[9]，所以其研究尤为重要。因此本研究探讨分析区域多中心GIST患者的临床病理特征、免疫组织化学、基因突变及预后情况，对诊治的原发GIST患者临床病理及随访资料进行回顾性分析，旨在揭示中国北方内蒙古地区多中心较长时间内GIST的诊治情况，为GIST规范化、个体化及全程化治疗提供参考。

1 资料与方法 1.1 标准化数据库的建立

2013年IMCGG成立，对患者数据库标准进行统一。GIST临床表现差异性大，且缺乏特异性，因此术前诊断需要结合多种辅助检查方法。所有病例均经术前辅助检查，包括彩超、腹部CT或MRI等。综合评估后进行手术治疗，完整记录患者的年龄、性别、发病日期、发病部位、手术方式、肿瘤直径、核分裂像、改良美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）标准、免疫组织化学、基因检测及随访情况等。随访方式可通过致电患者或询问其家属、住院复查以及门诊复查。生存时间是从患者确诊之日到患者死亡的时间或末次随访日期。对内蒙古地区入组医院的数据库收集整理。

1.2 资料收集

本研究分析内蒙古地区7个临床中心2013年1月至2019年1月的GIST数据库。本研究纳入病理资料及随访资料完整的接受手术治疗的GIST患者，排除同时患有其他恶性肿瘤、资料不全和失访的患者。

内蒙古医科大学附属医院（308例，数据开始于2009年6月）、内蒙古自治区人民医院（175例）、包头市中心医院（206例）、包头市肿瘤医院（80例）、巴彦淖尔市医院（109例）、鄂尔多斯市中心医院（121例）、内蒙古自治区肿瘤医院（39例）和赤峰及通辽市医院（2017年刚纳入，现有3例，本次数据未对其进行处理分析）最终确诊的GIST患者有1 038例，诊断后进行手术治疗。其中33例有恶性肿瘤病史，135例资料不全，66例随访失败被排除在外，最终本研究共纳入804例患者。

1.3 统计学分析

选用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用描述性统计，分析GIST患者性别、年龄、发生部位、肿瘤大小、核分裂像和改良NIH标准等临床特征。对改良NIH标准按年龄段分组进行χ²检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 内蒙古地区GIST的临床病理特征

术后复发及转移是GIST的一个主要问题。45例患者在术后随访期间出现复发及转移。在内蒙古地区GIST数据库中，804例患者中，男性423例，女性381例，男女比例为1.11:1（P > 0.05）；GIST可发生于任何年龄，中位年龄60岁（20~86岁）；最常见的发病位置是胃（465例）和小肠（186例），占90.0%；541例患者有核分裂像≤5/50 high-power field（HPF），其余患者的核分裂像 > 5/50 HPF；肿瘤直径 < 2 cm的患者45例，肿瘤直径2~5 cm的患者276例，肿瘤直径5.1~10 cm的患者354例，其余的患者肿瘤直径 > 10 cm；根据2008年改良的NIH标准将危险度分为极低危、低危、中危和高危^[9]，分别为45、207、210和342例（表 1）。

患者的复发及转移情况在年龄和性别方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），在发病部位、核分裂像、肿瘤直径和改良NIH标准方面比较，差异均具有统计学意义（均P < 0.05）。小肠和十二指肠的复发及转移较为多见，随着核分裂指数和肿瘤直径的增加而增加。在收集的病例中肿瘤直径≤2 cm和极低危的GIST患者中均无复发转移，男性患者的复发转移少于女性患者，女性患者的复发转移27例（表 1）。

内蒙古地区GIST患者主要的发病部位是胃和小肠，发病部位为胃的患者集中分布在中危险度（183例），其次是高危险度（144例）；小肠以高危险度为主（114例），其次是低、中和极低危险度，分别为45、21和6例。改良NIH在不同的发病部位比较，差异具有统计学意义（χ²=33.7，P < 0.05；图 1）

2.2 免疫组织化学检查

GIST的免疫组织化学标志物主要为CD117和DOG-1。内蒙古地区GIST数据库中771例（95.9%）患者表达CD117，723例（89.9%）表达DOG-1，624例（77.6%）表达CD34，CD117和DOG-1的表达率高于CD34。89.6%的患者同时表达CD117和DOG-1，多数患者有≥1种标志物表达阳性（表 2）。CD117与DOG-1表达水平比较，差异具有统计学意义（P < 0.05）。

2.3 基因突变

对45例复发及转移患者进行基因检测，c-Kit基因突变率为71.1%，其中最常见外显子11突变，其次是外显子9突变，未检出外显子17突变；PDGFRA基因突变率24.4%，外显子18与外显子12突变率分别为17.8%和6.7%。c-Kit基因外显子11突变在小肠GIST中发生率较高；c-Kit外显子9突变均发生在非胃来源的GIST，其中小肠和十二指肠的发生率分别占26.7%和4.4%；PDGFRA外显子18突变11.1%发生在胃（表 3）。全野生型GIST有2例，对于临床治疗具有重要参考价值，因为这些病例对现有的靶向药物可能不敏感。

2.4 不同年龄段的复发风险

临床工作中最常用2008年的改良NIH标准，根据肿瘤大小、核分裂像、肿瘤部位以及肿瘤是否破裂将其划分等级^[10]，GIST可发生于任何年龄段，因此本研究通过对改良NIH标准按年龄分组进行分析，< 40岁的患者较为少见，以低危险度和中危险度为主，64.6%的患者发病年龄51~70岁，且患者多为中高危险度，随着年龄的增长危险度有增加的趋势，采用Kruskal Wallis检验显示，改良NIH标准在各年龄段比较，差异无统计学意义（χ²=23.272，P=0.180；表 4）。

2.5 GIST患者的预后情况

数据收集基于2013年（内蒙古医科大学附属医院开始于2009年6月至2019年1月），随访时间截止于2019年12月，随访1~10年，其中随访 > 3年患者占63.1%（507例），> 5年占21.3%（171例）。对不同改良NIH标准的804例GIST患者用Kaplan-Meier法绘制生存曲线（图 2），全组死亡18例（2.2%）。这18例患者中，6例生存期 < 2年，9例生存期在2~5年，3例生存期 > 5例；复发转移4例；发病部位以小肠最为多见（8例）。手术治疗后患者的长期预后较好，改良NIH极低危、低危、中危和高危患者的3年生存率分别为100%、100%、100%和96.3%。

3 讨论

GIST是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，以高表达CD117和DOG-1为特征，c-Kit和PDGFRA基因功能获得性突变是其发生的重要机制，发病率逐年上升，且逐渐年轻化^[11]。本研究显示，GIST患者中位年龄60岁（20~86岁），男女比例1.11:1，胃和小肠是最常见的发病部位，胃的发生比例高于小肠，其中小肠的改良NIH以高危险度为主；GIST的复发及转移与患者发病部位、核分裂像、肿瘤直径和改良NIH标准有关；与既往研究一致^[12-18]。

免疫组织化学和基因分型对GIST的诊断、治疗和预后尤为重要。免疫组织化学标志物CD117和DOG-1是GIST特异性诊断指标。本研究中CD117、DOG-1和CD34的阳性率分别为95.9%、89.9%和77.6%，与既往研究报道相似^[19-20]；89.6%的患者同时表达CD117和DOG-1，将其进行联合检测有助于提高GIST诊断率。且CD117与DOG-1表达差异具有统计学意义（P < 0.05），二者已被纳入GIST的诊断体系，在与其他组织形态学相似的肿瘤鉴别诊断过程中具有重要作用。

本研究显示，c-Kit、PDGFRA及野生型突变率分别为71.1%、24.4%和4.5%，这一结果与既往报道一致^[21]。酪氨酸激酶抑制药可作用于c-Kit或PDGFRA的相应位点，因此伊马替尼目前是难以通过手术切除肿瘤的GIST患者的一线用药，但其治疗效果和最佳有效剂量与突变位点和方式有很大关系，一般初始推荐剂量为400 mg /d，如外显子9突变患者推荐每天600 mg或800 mg^[22]，但PDGFRA突变特别是18号外显子D842V处点突变病例多数原发耐药^[23]。c-Kit及PDGFRA基因突变情况可作为GIST患者预后判断的有效指标，检测其基因突变类型，并根据临床特征对GIST患者进行个性化用药具有重要意义。不同原发部位的GIST基因突变类型存在较大差异，c-Kit外显子9突变在原发于小肠GIST患者中的发生率最高；而PDGFRA突变多见于胃，这种突变类型与肿瘤原发部位的相关性亦见于既往研究报道^[24]，对GIST患者基因突变检测是GIST靶向治疗及预后判断的重要依据。因此，基因检测与免疫组织化学同时应用更有助于GIST的诊断与治疗。

改良NIH标准临床实用性强，纳入肿瘤大小、核分裂像、肿瘤部位及是否肿瘤破裂4个指标是中国较为常用的评估标准，能较好地评估GIST的危险程度。不同危险度广泛分布于各年龄段，在51~70岁患者较为多见，但差异无统计学意义（P=0.180）。高危险度的患者复发及转移率较高，其预后差于中、低和极低危险度的患者（P < 0.05），早期诊断和早期治疗与患者的预后相关。研究显示，改良NIH标准对于2 700多例GIST患者的复发可能性的预测结果有70%~80%的准确度^[25]。另有研究显示，920例GIST患者术后15年无复发生存率为59.9%，在随访的前10年，几乎没有复发^[26]。

内蒙古GIST数据库来源于本地区的7个临床中心，能客观反映此地区GIST的发病及治疗情况，其预后与性别和年龄无关，而与手术方式能否根治性切除肿瘤、肿瘤大小、核分裂像以及是选择否靶向治疗有关，在改良NIH标准分级下各年龄段患者相差不大，与年龄无关，疾病早期诊断和治疗尤为关键。本研究通过对内蒙古地区GIST数据进行分析发现，内蒙古地区患者手术治疗后长期疗效较好，但基因检测刚开展，数据库中例数较少，同时可检测医院有限，与西方发达国家仍有差距，有待进一步提高。内蒙古地区GIST患者的诊治和收录在逐年增加，IMCGG的成立有助于进一步加强区内多中心间的相互联系，完善本地区GIST数据库的病例收集，建立数据库进行分层分析，继续增加本地区其他医疗单位纳入GIST协作组，更完整体现内蒙古地区的发病及诊治情况，根据可靠的数据分析为GIST的诊治提供一定的科学依据。

综上所述，本研究回顾性分析内蒙古地区7个临床中心的GIST患者的诊治情况，研究该地区GIST临床病理特点、分类及预后，为准确地了解内蒙地区GIST的诊治现状提供了依据。