甲状旁腺腺瘤为甲状旁腺实质细胞发生的良性肿瘤，临床较少见，术前不易诊断，确诊常需依据病理检查。为提高对该病的认识，本文报道6例，并复习相关文献探讨其临床和病理学特征、诊断和鉴别诊断。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集兰州市第一人民医院病理科2016年3月至2018年10月诊断的6例甲状旁腺腺瘤的临床资料。

1.2 方法

标本均经4%甲醛固定，石蜡包埋，3 μm厚切片并行常规HE染色。免疫组织化学染色采用MaxVision两步法（即用型快捷免疫组织化学MaxVisionTM3/HRP试剂盒），所用一抗Vimentin、B细胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）、细胞角蛋白（广谱）[cytokeratin（pan），CK（pan）]、CyclinD1、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、降钙素（calcitonin，CT）、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）和Ki-67以及二抗均购自福州迈新生物技术开发有限公司。免疫组织化学染色步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果 2.1 临床资料

6例患者中女性4例，男性2例；年龄45~62岁，平均52岁；均为临床发现颈部无痛性包块，以甲状腺肿收住入院。2例腹部B型超声提示有肾结石；5例血清钙升高，血磷降低；1例血清钙正常，血磷降低；2例B型超声提示囊性变。

2.2 病理检查

肿瘤为灰红色肿块，最大径2~7 cm，表面大部光滑，切面为囊状或实性，灰红色质软，1例包膜不完整与周围组织黏连。镜检：肿瘤细胞弥漫分部，局部呈巢状、滤泡状排列，肿瘤细胞为主细胞、嗜酸性细胞、水样透明细胞和各种过度细胞混合存在，5例以主细胞为主，另1例以嗜酸性细胞为主，肿瘤细胞形态单一，核中等大小，未见核分裂相，间质血窦丰富。6例肿瘤细胞均形态单一，核中等大小，未见核分裂相，间质血窦丰富，1例肿瘤组织浸润包膜并局部坏死（图 1）。

2.3 免疫表型

肿瘤细胞PTH、CK19、CK（pan）和Bcl-2均阳性，5例CgA阳性，1例阴性，5例CyclinD1阴性，1例阳性（阳性者为非典型腺瘤），6例Tg、CT和Vimentin均阴性，5例Ki-67阳性细胞数为1%~2%，另1例非典型腺瘤Ki-67阳性细胞数为5%（图 2）。5例病理诊断为甲状旁腺腺瘤，1例诊断为非典型腺瘤。随访至今未见复发或转移。

3 讨论

甲状旁腺腺瘤为甲状旁腺实质细胞发生的良性肿瘤，临床较少见，目前病因尚不明确，有人认为可能与头部和颈部接触过放射线有关^[1]。细胞分裂周期73基因（cell division cycle 73，CDC73）是位于1号染色体q21-q31上的基因，被认为是一种肿瘤抑制基因，其在一些影响甲状旁腺功能紊乱的疾病中处于失活状态。甲状旁腺腺瘤与HRPT2基因相关联，该基因与甲状旁腺功能亢进症有一定的关系。甲状旁腺腺瘤是甲状旁腺功能亢进的常见原因^[2]。非典型腺瘤是腺瘤的一种特殊类型，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）关于非典型腺瘤的定义比较模糊，即肿瘤没有明确的包膜和血管侵犯的证据，其他特征与甲状旁腺癌相似^[3]。

3.1 临床特点

甲状旁腺腺瘤女性多见，男女比约为1∶3，任何年龄均可发生，但发病高峰年龄是50岁和60岁，也有数例发生于儿童的病例报道^[4]。约75%的腺瘤累及1个下部甲状旁腺，15%累及1个上部甲状旁腺，其余10%发生于异位甲状旁腺。甲状旁腺腺瘤可发生在甲状腺内、食管后和纵隔，罕见情况下，也可发生于心包内、迷走神经或颌下腺等部位^[5]。甲状旁腺腺瘤患者典型的临床表现为高钙血症和低磷血症，并血清PTH升高，部分患者有泌尿系结石，有少数病例报道以眼睑痉挛为主要表现。国内有报道原发性甲状旁腺功能亢进症的患者恶性组术前血钙及PTH水平较良性组大幅度升高^[6]，国外也有类似研究，良性病变组PTH可升高至正常上限的2倍左右^[7]，甲状旁腺癌组可升高至5~10倍^[8]。因此，临床发现患者PTH及血钙水平较高时，应警惕甲状旁腺癌。

3.2 组织学特点

大体多表现为棕褐色，有包膜的肿块，肿瘤大小和质量差别很大，多数腺瘤很小，以至于颈部触诊时不能发现。腺瘤可以发生灶性出血、钙化和囊性变。镜检肿瘤细胞弥漫分布、巢状、滤泡状或假乳头状排列，肿瘤细胞为主细胞、嗜酸性细胞、水样透明细胞和各种过度细胞混合存在或以一种细胞为主，形态单一，核中等大小，缺乏核分裂像，间质血窦丰富，少见病例可出现富含染色质的奇异细胞核的肿瘤细胞，与其他内分泌器官（如肾上腺和甲状腺等）肿瘤类似，细胞的非典型性、核分裂活性和坏死并不能作为恶性的诊断依据^[3]。个别病例可见散在明显的成熟性B和T淋巴细胞，偶尔混有浆细胞，其可能伴肿瘤细胞的退行性改变，可能有或无自身免疫性发病机制^[9]。本组中5例以主细胞为主，1例以嗜酸性细胞为主，细胞均未见明显异型性，但1例出现包膜侵犯和坏死组织故诊断为非典型腺瘤。甲状旁腺非典型腺瘤和甲状旁腺癌的共同特征包括：（1）肿瘤与周围组织黏连；（2）不规则宽大胶原纤维带；（3）肿瘤细胞呈实体状、巢片状或梁状生长，而不是呈滤泡样或腺泡样排列；（4）肿瘤细胞的非典型性；（5）核分裂活性；（6）凝固性坏死；（7）包膜增厚及侵犯。如果腺瘤中出现≥2个上述特征，同时又不具有诊断甲状旁腺癌的可靠证据，即可诊断为非典型腺瘤^[10]。有学者把具有包膜和血管侵犯而未穿透包膜、无淋巴结及远处转移的甲状旁腺肿瘤定义为微小浸润性甲状旁腺癌^[11]，但笔者认为定义为非典型腺瘤更为准确。

3.3 免疫组织化学

甲状旁腺腺瘤表达PTH、各种类型的角蛋白和神经内分泌标志物如CgA、突触素（synaptophysin，Syn）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific endolase，NSE），腺瘤的PTH染色强度一般比周围残存的正常腺体弱。腺瘤细胞还表达神经纤维细丝蛋白（neurofilament，NF）而在正常甲状旁腺细胞中不表达。本组中1例非典型腺瘤表达CyclinD1，其余5例均阴性，CyclinD1阳性是否提示肿瘤预后不良有待更多的研究。

3.4 鉴别诊断 3.4.1 主细胞增生

由于95%的原发性甲状旁腺功能亢进是由腺瘤和主细胞增生引起，所以二者的鉴别是病理和外科医师最常遇到的问题，从手术范围来说如为腺瘤只需行腺瘤切除，如为增生则应把3个甲状旁腺全部切除，第4个甲状旁腺作次全切除。原发性主细胞增生一般外形不规则无包膜，镜下形态与腺瘤相似，轻度核异型性可见于增生，但如果异型很明显并有完整包膜，则应考虑为腺瘤，一般腺瘤间质内无脂肪细胞，细胞内脂质少，与正常甲状旁腺无移行过程和无小叶结构，其次肿块周围有一圈正常的甲状旁腺实质，并且确定有≥1个正常的甲状旁腺，应考虑腺瘤。如果≥2个腺体增大和异常，则应考虑原发性主细胞增生。免疫组织化学检查结果在甲状旁腺增生和腺瘤中无明显差异，但甲状旁腺增生时p27阳性细胞数量3倍于腺瘤，提示免疫组织化学检查p27可用于区别增生和腺瘤。

3.4.2 甲状旁腺癌

多数甲状旁腺癌显示明显的非典型性，一般核增大和大核仁是最重要的诊断线索，核的多型性在甲状旁腺癌和甲状旁腺腺瘤中都较常见，所以甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺癌的鉴别非常困难，但诊断甲状旁腺癌的确切依据为：血管侵犯、周围神经侵犯、穿透包膜并在邻近组织中生长和（或）转移，血管侵犯应该在肿瘤包膜或周围软组织，而不是在肿瘤内部。肿瘤组织中出现坏死、大核仁和核分裂像 > 5/50高倍视野（high power field，HPF）构成的三组合，也提示甲状旁腺癌的可能性大，核分裂在鉴别良恶性上最有价值，因正常甲状旁腺和甲状旁腺腺瘤中无或极少有核分裂。目前尚无可以作为甲状旁腺良恶性肿瘤鉴别诊断的抗体。p53、Bcl-2、CyclinD1以及视网膜母细胞瘤基因蛋白（retinoblastoma gene protein，Rb）对良恶性肿瘤诊断的意义有不少报道，但结果并不一致。国内外研究报道，CgA和Syn在甲状旁腺癌中表达较甲状旁腺腺瘤中减少，另外Ki-67增殖指数 > 5%时，提示恶性变和复发的高风险^[12]。2004年，Tan等^[13]开发抗parafibromin蛋白的单克隆抗体，并报道parafibromin蛋白的缺失对确诊甲状旁腺癌的敏感度为96%，特异度为99%，肿瘤细胞核中parafibromin的完全缺失对辅助诊断甲状旁腺癌是非常有帮助的。近年来有学者进行统计学研究，在预测甲状旁腺癌患者预后方面，parafibromin免疫组织化学染色阴性比CDC73测序更有前景^[14]。

3.4.3 甲状腺病变

甲状旁腺腺瘤内可见滤泡，易与甲状腺组织混淆，在一些腺瘤中见到正常甲状旁腺的边缘有助于腺瘤的诊断。甲状旁腺腺瘤中的乳头状形态易被误诊为甲状腺乳头状癌，但缺乏乳头状癌细胞核的特点。此外免疫组织化学检查PTH、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）和Tg有助于鉴别诊断。

3.5 治疗和预后

典型的甲状旁腺腺瘤为良性肿瘤，手术完整切除后即可治愈。偶尔，可遇到双叶或多叶腺瘤不易完全切除，手术时腺瘤包膜的破坏可引起腺瘤样甲状旁腺种植，引起甲状旁腺功能亢进的复发。非典型腺瘤是恶性潜能未定的肿瘤，这些患者术后应该密切随访，如果出现甲状旁腺功能亢进症以及局部复发和（或）转移的症状即为甲状旁腺癌。