2022, Vol. 37文章信息
- 王凯悦, 蔡善荣, 张苏展
- 不同筛查手段对结直肠腺瘤检出的研究进展
- 实用肿瘤杂志, 2022, 37(3): 283-291
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通信作者
- 张苏展，E-mail：zuci@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2022-03-12
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结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球常见的恶性肿瘤之一，过去CRC发病率在西方某些富裕的国家中最高，但目前随着全球经济发展，其发病率在其他地区也迅速上升。2020年我国CRC总体发病率已跃升至恶性肿瘤的第2位，每年新发例数达55万例，CRC的死亡率也位居第5位。CRC早期患者的5年生存率高达90%，而晚期患者的5年生存率大幅下降，故而早诊早治可以显著改善CRC患者的预后和生活质量。而由结直肠腺瘤（colorectal adenoma，CRA）发展而来的CRC占80~90%。20世纪80年代出现了腺瘤-CRC多阶段发生发展的演化模型，即正常黏膜—异常增生—早期腺瘤—晚期腺瘤—癌的多阶段发展模型，目前一般认为从腺瘤发展到癌需要5~15年，这为CRA的精准干预诊治留出了充足的时间和空间。
在2019年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的消化系统肿瘤分类中，CRA在病理上分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状（混合性）腺瘤和锯齿状腺瘤等类型，并可同时伴有高级别和低级别上皮内瘤变，其中管状腺瘤占多数（60%~70%）。有报道认为管状腺瘤癌变率在4%~4.8%，绒毛状腺瘤癌变率达4.8%~29.8%，总的CRA癌变率为1.4%~9.2%[1]。有多个研究包括本团队研究报道，在＞50岁的筛查人群中CRA的检出率在20%~40%[2-3]，在＞50岁的美国人群中为20%~53%，其中进展性腺瘤（advanced adenomas，AA）约占3.4%~7.6%[4]。AA的定义是包括以下任一特征：（1）长径≥10 mm的腺瘤；（2）腺瘤伴高级别上皮内瘤变；（3）腺瘤绒毛状成分≥25%。目前AA是临床上与CRC发病高度相关的腺瘤病变，前瞻性随机试验和观察性研究表明，AA的癌变风险较其他CRA增高[5]。一项回顾性研究表明，经结肠镜检查及干预后CRA检出率每增加1%，CRC发生率就下降3%[6]。而切除≥1个直径＞5 mm的CRA患者的CRC发病率与普通人群比较降低近80%，与CRC相关的死亡减少53%[7]。经结肠镜检查后发现，AA人群与未发现腺瘤的人群比较，CRC患病风险增加，但如果通过相应治疗摘除病变，其CRC发病率则可大为降低。所以如果能够“先发制人”地发现CRA，特别是AA，或许就能从源头上有效降低CRC的发生率和相关死亡率。目前，多数CRC筛查评估指标包括CRC和CRA检出率，但尚无只针对CRA的有效筛查方法，CRA的筛查方法在现阶段主要基于CRC筛查，包括问卷调查、粪便检查、血液检查、内镜检查及影像学检查等，目前还没有研究证明任何一种检查方法在降低CRC发病率或死亡率方面完全优于另一种。本文将从现有筛查方法中就CRA尤其是AA的筛检情况进行综述。
1 问卷调查在我国的CRC筛查过程中通常联用粪便免疫化学试验（fecal immunochemical test，FIT）与结直肠肿瘤高危因素问卷调查（high risk factor questionnaire，HRFQ）作为第一阶段的筛查方式。HRFQ是我国应用最广泛的CRC初筛方法，由于其价格低廉，故而该方法在CRC筛查方案中具有不可忽视的成本效益。HRFQ可通过症状、病史和家族史等基本信息初筛出高危人群。高危群体应满足以下条件中任意1条：（1）直系亲属有CRC史；（2）本人有癌症史（任何恶性肿瘤病史）；（3）本人有肠道息肉史；（4）同时具有慢性腹泻、慢性便秘、黏液血便、不良生活事件史、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊疾病史或胆囊切除史中≥2项者。高危群体推荐行结肠镜检查确认是否存在结直肠病变。新版的病史问卷内容在原先的基础上增加了腹痛、贫血、大便习惯性质改变和不明原因质量减轻4个变量，新版问卷的筛查结果中病史阳性率高，对肠道病变的敏感度和特异度均高于旧版。研究表明，若删去FIT而单用HRFQ进行筛查，CRC、AA和CRA的检出率将分别降低71.8%、56.9%和47.7%[3]，这表明单用HRFQ不适用于筛查；而若单用FIT而舍弃HRFQ，则检测到的进展性肿瘤（advanced neoplasm，AN）和CRA分别减少29.8%和41.2%。故而这2种筛查方式缺一不可。
亚太地区CRC筛查评分系统（Asia-Pacific Colorectal Screening Scoring System，APCS）是经前瞻性临床试验验证所得的CRC初筛方案，主要包括年龄、性别、吸烟史和直系亲属肠癌病史等（表 1）[8]。该方法筛选出的高危人群的结直肠肿瘤检出率约为中低危人群的4倍[9]。在体检人群中使用APCS评分时，结直肠肿瘤阳性预测值（20.35% vs 15.07%，P＜0.05）及阴性预测值（95.24% vs 82.35%，P＜0.05）均高于HRFQ[10]。另一项研究使用APCS评分对334名无症状人群进行风险分组，其中低危、中危和高危三组中的腺瘤检出率分别为2.6%、18.7%和48.4%，其中高危组人群患有结直肠高风险腺瘤的敏感度为0.81，特异度为0.60[11]。2016年一项前瞻性研究使用APCS评分和联合粪便隐血对无症状受试者进行分层[12]，APCS评分系统评定的高危人群应立即行结肠镜检查，而中低危人群须行粪便隐血检测以筛出相对更高危人群，阳性者则行结肠镜检查。研究显示，该方法对CRC的敏感度为95.1%，对AA的敏感度为67.5%。
日本的一项研究在APCS的基础上增加肥胖这一危险因素，修改后的APCS对无症状的日本筛查人群具有相对较好的区分能力[13]。也有专家认为可以将肥胖及糖尿病同时纳入结直肠相关的评分表中，主要评定内容包括年龄、性别、有无直系亲属CRC家族史、有无吸烟史、体质量指数（body mass index，BMI）和有无糖尿病史，每项阳性结果计1分，阴性结果记0分。最终结果0~2分为低风险组，3~6分为高风险组。此肿瘤预测评分系统诊断CRC和AA的AUC为0.677，其诊断高风险腺瘤及CRC的敏感度仅为31.5%[14]。有学者将APCS和这种包含6个因素的评分表进行比较发现，在高危人群中对结直肠肿瘤的检出率和判断效果相当，而APCS相对较为简便[15]。
HRFQ和APCS这2种问卷都能有效发现AN，两者各有优缺点。HRFQ的优点是阳性率稳定且较为合理，特异度相对较高，缺点是对CRC的敏感度偏低。APCS的优点是无论对于CRC还是AA的敏感度均较高，缺点是人群中阳性率过高从而特异度偏低。在众多问卷调查法中APCS的使用较为方便，对结直肠肿瘤的检出也优于其他常见问卷，但问卷法通常不是CRC筛查的首选或唯一选择，更多的是起协同作用。
2 基于粪便标本的筛查方法 2.1 粪便隐血试验（fecal occult blood test，FOBT）FOBT阳性是CRC或癌前病变的征兆之一，因其操作简单、无创且价格低廉在临床中应用广泛。目前FOBT分为两大类：愈创木脂化学法FOBT（guaiac-based FOBT，gFOBT）和FIT。gFOBT利用愈创木脂能够检测血红蛋白中血红素的特性，判断粪便中是否出血，但该方法容易因食物出现假阳性反应（如红肉、生辣根、萝卜和西蓝花等），故而检查前应避免摄入相关食物及药物。FIT通过特异性抗体直接检测未被消化的血红蛋白，无需限制饮食。澳大利亚一项针对普通人群的研究显示，FIT在检出CRC与AA中比gFOBT更加敏感[16]，FIT可以检测出更多的结直肠肿瘤。因此FIT被广泛应用于CRC筛查，而gFOBT因敏感度和特异度低目前不推荐作为常规筛查手段。
不同厂家生产的不同品牌的FIT对AA的检出情况不同，敏感度约为25%~56%，特异度约为68%~96%[17]。有研究认为，FIT的阳性率与腺瘤带蒂与否及形状相关，FIT可能会漏掉扁平或宽基腺瘤[18]。成本效益模型显示，每年行FIT筛查与每10年行1次结肠镜检查可获得基本相同的生存年限。一项西班牙的随机对照试验比较分别接受结肠镜检查和FIT检查的两组无症状成年人显示，两组CRC检出率相似，均为0.1%，但结肠镜检查对AA和非进展性腺瘤（non-advanced adenoma，NAA）的检出率高于FIT（1.9% vs 0.9%，4.2% vs 0.4%，P＜0.01）[19]。尽管FIT可作为CRC筛查的重要手段，但其对CRA筛检效能一般。由于小腺瘤性息肉不易出血，而CRC或较大腺瘤性息肉的出血很有可能是间歇性的，难以确保在单次粪便样本中检测出隐血，所以FOBT对于不出血的腺瘤样息肉的敏感度较低，并且需要多次采样送检。目前CRC的早期筛查推荐每年进行2次FOBT检测，例如我国的大肠癌筛查方案推荐每年行2次FIT，每次间隔1周。研究也提示每年2次FIT相较于每年1次FIT发现的CRC和AN可增加约18%和38%[20]。
基于粪便隐血的筛查方法成本低、依从性高并且安全无创，可作为基础筛查手段进行运用。对于大规模人群的CRC筛查，先进行FIT初筛较为简便高效，但其对癌前病变的敏感度非常有限。
2.2 粪便DNA多数CRC的发生机制中包括基因的变异，例如K-Ras、APC和p53基因突变以及BMP3和SDC2甲基化等。DNA变异的结直肠肿瘤细胞在新陈代谢的过程中不断地进入肠腔，随着产生的粪便一起排出体外。粪便DNA检测通过收集粪便中肠道脱落细胞的DNA从而检测DNA突变和异常甲基化等来预测结直肠肿瘤的发生。与FIT比较，其不依赖于间歇性或非特异性的隐性出血，只需要收集1次粪便，通过降低筛查频率提高依从性。粪便DNA检测具有方便无创的优点，这种方式能够避免人们对于结直肠镜的顾虑和相关并发症的发生，并极大降低高龄人群以及行动不便群体对于CRC筛查的难度。但是DNA检测的价格相对高，为了提高敏感度通常需要联合多个标志物。
多靶点粪便DNA检测是目前应用最广泛的一种，其中“大肠卫士”（Cologuard）是国外第1个获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于CRC筛查的多靶点粪便DNA检测工具，Cologuard相较于FIT在检测CRC和癌前病变（腺瘤和锯齿状息肉）方面更为敏感。以检测多靶点粪便FIT-DNA为设计原理的“常卫清”是中国首个获得国家药品监督管理局批准的癌症早筛产品，目前市场售卖的价格为1 996元，基于成本效益难以应用于大规模人群筛查。“长安心”（Colosafe）是一种粪便SDC2基因甲基化检测试剂盒，市场售卖价为1 288元，同样具有无痛无创、居家检测、无感染和穿孔风险以及准确率高等优点。有研究在浙江入组839名受试者进行多靶点粪便FIT-DNA和FIT检查，其中多靶点粪便FIT-DNA检测CRC和AA的敏感度分别为97.5%和53.1%，均优于FIT[21]。通常锯齿状腺瘤在粪便检查中的检出率最低，而多靶点粪便DNA（multi-target stool DNA，mt-sDNA）能增加AA和无蒂锯齿状息肉的检出。一项在美国和加拿大展开的前瞻性试验招募9 989名无症状人参与，结果显示mt-sDNA对AA和无蒂锯齿状息肉的敏感度高于FIT（42.4% vs 23.8%，P＜0.01），尤其是其对＞1 cm的无蒂锯齿状息肉检出率更高（42.4% vs 5.1%，P＜0.01）[22]。尽管目前研究提示，mt-sDNA检测CRC的敏感度较高，但其对AA的检出率（根据检测内容组合及阈值变化而变化）总体仍不理想。一个由SDC2和SFRP2甲基化、K-Ras突变和血红蛋白组成的mt-sDNA检测模型对CRC的敏感度为91.4%，而对腺瘤的敏感度仅为60.0%[23]。故而目前推荐mt-sDNA用于CRC的筛查而非癌前病变（腺瘤和无蒂锯齿状息肉）的预防。
综上所述，尽管粪便DNA检测相较于FIT在检测AN中更为敏感，但因其成本比FIT昂贵近百倍，目前仍未成为主流筛查方法之一。
2.3 粪便RNA及微生物微小RNA（microRNA，miRNA）是一类短的非编码RNA，其异常表达与肿瘤发生和发展密切相关，可作为肿瘤早期诊断的生物标志物之一。CRC患者体内多个基因呈现过表达的情况，这些基因可作为潜在的特异性标志物。由于粪便中miRNA检测简便、敏感度高且性质较为稳定，近年来逐渐成为结直肠肿瘤非侵袭性标志物的研究热点。目前对粪便miRNA的研究较多，miR-21、miR-92a、miR-20a、miR-106a、miR-135b和miR-223等都是较为常见的研究对象，其中粪便miR-92a检测AA的敏感度可达84.6%[24]，对息肉的敏感度也有47.7%，但目前尚无成熟的商业检测产品问世。有研究收集104例CRC、169例CRA和42例炎症性肠病患者的粪便样本作为疾病组和109例健康受试者的424份粪便样本进行对比，在14个拷贝/ng RNA的临界值下，miR-135b对CRC、AA和直径＜1 cm腺瘤的敏感度分别为78%、73%和61%[25]，且其对常见的炎症性肠病没有特异性。Duran-Sanchon等[26]的研究表明，与单用FOBT比较，在粪便检测中增加2个miRNA（miR421和miR27a-3p）检测指标更能准确地识别AA或CRC患者。粪便miRNA具有良好的稳定性和重现性，用其检测CRC和癌前病变具有可接受的敏感度和可行性。因此以粪便为基础的miRNA可以作为CRC和腺瘤诊断的潜在无创生物标志物。
近年也有研究利用检测粪便长链非编码RNA、核糖体RNA及粪便微生物等来评估肠癌的发生和发展。学者通过宏基因组高通量测序分析CRC患者、腺瘤患者及正常人的粪便菌群样本，发现这3类人粪便中的细菌DNA比肿瘤细胞DNA更加丰富[27]，构建基于菌群的CRC诊断模型的诊断效果仅处于研究阶段，尚需扩大。
3 基于血液标本的筛查方法在CRC发生和发展过程中，全身循环血液中会出现从癌细胞分泌或脱落的蛋白，也有免疫应答产生的自身抗体，或细胞坏死凋亡从而释放的相关物质。这些生化标志物也可作为潜在的早期检测癌变的指标。
3.1 经典肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等肿瘤标志物在CRC治疗期间可以用于判断疗效、检测复发及预测预后，但是在实际运用于人群进行早期筛查时却存在敏感度不高和特异度不强等问题，其CRC及腺瘤的检出率均不理想。目前正在尝试通过联合运用多种肿瘤标志物以提高筛查的敏感度。一项研究利用FIT、中性粒细胞/淋巴细胞比值和CA19-9联合检测结直肠病变，收集比较295例AA和448例NAA患者，其中AA的敏感度为52.9%，特异度为82.8%，具有一定诊断意义[28]。另有研究将CEA、抗p53、骨桥蛋白、成纤维细胞活化蛋白和铁蛋白作为五联标志物进行CRC筛查[29]，但其筛查性能不如FIT，仅与gFOBT相当。目前对于不同标志物有许多不同的组合方法，其对CRC及腺瘤的诊断效能也不尽相同，但并非所有联合检测都能够提高诊断的准确性。CEA、CA19-9和CA12-5等肿瘤标志物对癌前病变和早期癌变还没有表现出足够的敏感度和特异度，在结直肠肿瘤的筛查中并不推荐使用。
3.2 循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）CTC通常存在于外周血循环中，是一种具有肿瘤特异性抗原或基因特征的肿瘤细胞。而ctDNA是一种无细胞状态的胞外DNA，属于游离DNA的一部分，主要来源于肿瘤细胞的坏死或凋亡、微转移灶或CTC的裂解释放。CTC和ctDNA可以对癌变的早期诊断及病变性质进行辅助诊断，被称为液体活检。随着分子诊断技术的发展，通过检测外周血中CTC和ctDNA的基因突变和表观遗传变异如DNA甲基化有可能成为检测CRC的下一代方法。CTC在肿瘤患者外周血中含量很低[30]，在癌前病变或肿瘤早期数目更加稀少。中国台湾地区一项研究使用超灵敏CellMax（CMx）CTC微流体技术平台对CRC和CRA患者外周血CTC进行分离及计数发现，在107例腺瘤患者中87例检测出CTC，敏感度为79.2%（95%CI：70.8%~86.0%），ROC AUC为0.868；对于其中22例AA而言，CMx检测的敏感度和特异度分别为71.4%（95%CI：47.8%~88.7%）和84.7%（95%CI：79.4%~89.0%）[31]。一项前瞻性研究利用血浆细胞游离DNA片段建立了一个经济有效的模型用于检测早期CRC和AA[32]，敏感度分别为98.0%（95%CI：94.2%~99.6%）和95.7%（95%CI：85.2%~99.5%），甚至对于粪便隐血阴性和CEA指标正常的早期CRC患者敏感度可达100%和97.6%。但该模型在肠癌早期诊断中的价值尚需要进一步的深入研究和大规模样本试验的数据支持。
血浆SEPT9基因甲基化（methylated SEPT9 DNA，mSEPT9）与CRC的发生和发展密切相关，因此可以通过检测mSEPT9特定启动子区域的DNA甲基化程度来确定CRC患病风险。mSEPT9是CRC较有前景的标志物之一，Epi proColon是首个也是唯一一个获FDA批准用于CRC血液筛选的检测产品，在国内也已上市。但是一项大样本研究（n=1 544）表明，mSEPT9对CRC敏感度为68.2%，而对AA敏感度仅为21.6%[33]。而在其他研究中Epi proColon对AA的敏感性更低，仅为11.2%[34]。目前血液mSEPT9检测对早期CRC和AA的结果令人较为失望。
3.3 血液miRNA非编码RNA因参与细胞增殖、分化和凋亡等不同的生物学过程而受到关注，其突变或异常表达与包括CRC在内的各种癌症的发生和发展密切相关，其中血液中的miRNA是近些年的研究热点[35]。外周血中miR-21、miR-592、miR-29a和miR-92a对结直肠AN有显著的诊断价值。Toiyama等[36]将血清miR-21作为标志物，在AA中的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为76.8%、81.1%、76.7%和81.1%，因为miRNA在CRC不同病程阶段的表达有差异性，其有望用于区分腺瘤与息肉。miRNA是筛查CRA的潜在生物标志物，值得在更大的人群队列中进行研究。与FOBT或内镜检查比较，血液检测可以有更好的筛查依从性。但仅有少数CRC相关miRNA的作用机制被清晰阐明，临床应用需进一步研究。
4 内镜检查 4.1 结肠镜结肠镜检查被视为CRC筛查的金标准，任何其他筛检方法提示阳性的都需要行结肠镜检查进行诊断，结肠镜可以在直视下检查全部结肠和直肠，并通过活检或息肉切除术确诊结直肠息肉和癌症，避免二次检查。病例对照和前瞻性队列研究显示，接受结肠镜筛查的人群CRC死亡率比未接受结肠镜筛查者低68%~88%，行息肉切除术可以预防80%的CRC[19]。在美国开展CRC的筛查后，CRC的发病率一直呈下降趋势，从2000年到2010年，在美国50~75岁的人群中，肠镜筛查率从19%上升到55%，同期CRC的发病率下降了30%。而我国的CRC发病率依旧呈上升趋势，这与结肠镜检查的欠缺密切相关。由于结肠镜检查为侵入性操作，有一定的检查风险如肠道出血、穿孔以及与结肠镜检查过程中使用镇静剂的相关风险，故而人群的结肠镜检查参与率尚不理想。此外，结肠镜检查结果也并非完美。结肠镜检查前需要充分的肠道准备，肠道准备不足会使CRA和AA的漏诊率增加。其次越来越多的证据表明，结肠镜不能完全预防间期CRC的发生。多数结肠镜检查后的CRC被认为是由遗漏或未完全切除的CRA引起的，其中结直肠病变漏诊的重要部分是锯齿状息肉。由于无蒂锯齿状息肉通常是扁平的或轻微隆起的，这使其比其他息肉更难通过结肠镜检查发现。腺瘤检出率是衡量结肠镜检查质量重要的指标，中国CRC筛查与早诊早治指南指出腺瘤检出率应该＞20%，其中男性应＞25%，女性＞15%。合格的结肠镜检查对于减少漏检率非常重要，有研究总结结肠镜对于＜5 mm、5~10 mm和＞10 mm的腺瘤的漏检率分别为25.7%、12.9%和2.1%[37]。一项2004年以虚拟结肠镜作为对照的研究表明，大腺瘤（≥10 mm）的结肠镜检查漏检率为6%~12%[38]。随着结直肠镜的技术取得进步、硬件的更新换代、成像和辅助技术的不断改进和人工智能等辅助技术提升[39]，结直肠镜检查检测细小病变的能力逐步提高，腺瘤的漏检率和并发症的风险正在降低。新一代全景内镜检查可以对结肠330°全景进行检查，和普通结肠镜比较能够减少腺瘤漏诊率并减少检查时间，在结直肠肿瘤筛查和监测方面可能更具成本效益。
FIT和结肠镜是公认的筛查首选手段，但结肠镜检查在诊断进展性或远端腺瘤方面优于FIT。高质量的结肠镜检查是保证CRA筛查效果的关键，同时如何进一步提升结肠镜筛查参与率且不会大幅增加医疗负担是临床需要解决的关键问题。
4.2 乙状结肠镜CRC主要发生在远端结肠（直肠和乙状结肠）。乙状结肠镜检查是肠癌筛查的重要手段，乙状结肠镜的优势在于检查时间相对较短，对麻醉要求低。而其主要限制为只检查直肠、乙状结肠和降结肠。乙状结肠镜筛查的腺瘤检出率波动较大，这归因于检查质量和完整性。检查肠管长度受内镜医师技术及受检者术前准备的影响，插入深度越深，AN的检出率越高。一项以结直肠镜检查为对照的研究表明，乙状结肠镜对CRC和AA的敏感度分别为79.3%和65.4%[40]。我国的一项研究发现乙状结肠镜对AN的敏感度和特异度分别为77.8%和83.9%，且FOBT与乙状结肠镜联用不会显著改善乙状结肠镜的筛查效果[41]。乙状结肠镜检查的腺瘤检出率与远端结肠间期癌的风险呈负相关。也有研究建议，FIT与乙状结肠镜检查联合使用可提高筛查的敏感度[42]。据挪威一项随机有效性比较试验, 若每2年进行1次FIT，累积3次FIT对AA和CRC的检出率优于同时段中仅1次乙状结肠镜检查[43]。由于其未能进入近端左半结肠，因此会漏诊左半结肠肿瘤，部分地区已不再将其作为筛查手段。
4.3 胶囊内镜结肠胶囊内镜检查（colon capsule endoscopy，CCE）是一种新的非侵入性检查方法，接受度较传统的结肠镜检查明显提升。在肠道准备后吞咽具有摄影功能的小胶囊，可以拍摄结肠的多张照片。主要可应用于无法耐受结肠镜、不愿意接受结肠镜检查或结肠镜检查不全的人群。CCE使用之前仍需充分的肠道准备，否则也会造成检查质量的下降。2010年的一项研究使用PillCam colon在无症状人群中进行筛查，结果显示，对于≥6 mm的腺瘤，CCE敏感度为44.0%（95%CI：33.0%~55.0%），特异度为87.0%（95%CI：84.0%~90.0%），阳性预测值和阴性预测值分别为37.0%（95%CI：27.0%~47.0%）和90.0%（95%CI：87.0%~93.0%）[43]。而2020年研究指出第2代CCE（CCE-2）对于≥6 mm的息肉或CRA的敏感度为90%，特异度为66.1%，阳性预测值为57.4%，阴性预测值为92.9%[44]，胶囊内镜的技术升级极大提高了筛查的准确性，虽然目前CCE无法取代结肠镜检查，但若在CCE检查中发现可疑病变，后续可以进行结肠镜检查并对其诊断和治疗。CCE仍可避免许多不必要的结直肠镜检查。CCE作为较新的无创检查，其价格不菲。胶囊内镜目前在临床上的价格约为3 000~6 000元，而进口胶囊价格更高，并不适用于大规模推广。
5 影像学检查计算机断层扫描结肠成像（computed tomography colonography，CTC）是一种对整个结肠和直肠进行的微创影像学检查。CTC使用CT获取图像，并使用先进的三维重建技术，可观察到结直肠肿瘤位置和形态，测量其大小，甚至同时能够观察到肠壁外肿瘤浸润状况和淋巴结等。CTC是一种检查时间短且并发症较少的无创检查，避免了结肠镜检查的诸多风险，甚至还可以发现肠外病变。但是CTC同样也需要充分的肠道准备，并存在射线危害。在早期CTC研究中，由于技术限制，对结直肠肿瘤的敏感度差别较大。随着技术的改进，现代3D图像可以更准确地估计息肉大小。对于直径＞10 mm的息肉，虚拟结肠镜检查的敏感度为93.8%，＞8 mm的息肉为93.9%，＞6 mm的息肉为88.7%，而对应光学结肠镜检查腺瘤性息肉的敏感度分别为87.5%、91.5%和92.3%[45]。CTC对6 mm及更大的腺瘤的敏感度和特异度与结肠镜检查相当[46]。与mt-sDNA比较，CTC对≥10 mm的无蒂锯齿状病变具有更高的检出[47]。而TOPAZ研究在一般风险人群中进行CCE与CTC的比较，CCE对≥6 mm息肉的敏感度和特异度分别为79.2%和96.3%，而CTC的敏感度和特异度分别为26.8%和98.9%，CCE对≥10 mm息肉的敏感度和特异度分别为85.7%和98.2%，而CTC的敏感度和特异度分别为50%和99.1%[48]。该研究认为，CCE对≥6 mm息肉的检测优于CTC，CTC对≥6 mm的腺瘤的敏感度较不理想。在一项研究中有1 047例有肠道症状（如排便习惯改变、便血和腹痛等）的患者被分配到结肠镜检查，533例被分配到CTC；2种方法的CRC或大息肉的检出率均为11%，但CTC却漏诊了29例CRC中的1例[49]。总体而言CTC是一种对无症状一般风险成人结直肠肿瘤（尤其是≥10 mm的病变）的准确筛查方法，但目前其检查费用昂贵，在我国不适合用作大规模的普查，且图像质量及结直肠肿瘤的检出高度依赖于操作人员和仪器设备，同时CT检查的辐射剂量效应所带来的长期潜在危害存在争议。如果在CTC中检测到需要活检或切除的病变，通常还是需要进行结肠镜检查。
上述筛查方法简单例举于表 2[11, 22, 36, 41, 44-45, 49-50]。
| 检查 | 腺瘤 | 敏感度（%） | 特异度（%） | 文献作者 |
| APCS | 高危组 | 81.0 | 60.0 | 李倩倩[11] |
| FIT | AA | 18.0~43.5 | 85.7~97.7 | Gies等[49] |
| mt-sDNA | AA | 42.4 | 89.8 | Imperiale等[22] |
| 胶囊内镜 | ≥6 mm | 90.0 | 66.1 | Pecere等[44] |
| 乙状结肠镜 | AA | 77.8 | 83.9 | Sung等[41] |
| 结肠镜 | 5~7 mm | 86.7 | 98.0 | Martín-López等[50] |
| 8~10 mm | 88.5 | 99.2 | ||
| ＞10 mm | 92.9 | 91.3 | ||
| CTC | ≥6 mm | 88.7 | 79.6 | Pickhardt等[45] |
| ≥10 mm | 93.8 | 96.0 | ||
| 血液miR-21 | AA | 76.8 | 81.1 | Toiyama等[36] |
| 注 APCS：亚太地区结直肠癌筛查评分系统（Asia-Pacific Colorectal Screening Scoring System）；FIT：粪便免疫化学试验（fecal immunochemical test）；AA：进展性腺瘤（advanced adenomas）；mt-sDNA：多靶点粪便DNA（multi-target stool DNA）；CTC：计算机断层扫描结肠成像（computed tomography colonography） | ||||
我国CRC发病率及死亡率仍呈上升趋势[51]，癌症负担较重，并呈现出地区、性别和年龄的差异。通过在可治愈的阶段发现早期癌症和癌前病变并及时切除可以降低CRC的发病率和死亡率。目前的筛查手段主要集中在CRC的早期发现，却一定程度忽略了对作为癌前病变的CRA尤其是AA的筛查效果评价和研究。FOBT是最廉价和普及的筛查策略，其中FIT是目前被多个指南推荐的CRC筛查方法[52-53]，而其对AA的敏感度非常低，对降低CRC的发病率无明显优势。Mt-sDNA是较为敏感的CRC筛查试验，对AA的敏感度也相对较高。虽然风险低，但其检测成本甚至高于结肠镜检查。未来应对mt-sDNA和其他筛查手段的成本效益进行深入分析比较，为筛查策略的优化提供参考依据。结肠镜检查的依从性稍差，但国内价格低于mt-sDNA且准确性更高。由于我国人口基数庞大，结肠镜检查作为结直肠病变的金标准，因其侵入性和医疗负担并不适合我国进行人群筛查。CTC与胶囊内镜对较大直径的腺瘤也较为敏感，但需要做充分的肠道准备，且对设备和技术人员要求较高，价格不菲，也并不适用于大规模的筛查，在我国开展得也并不广泛。血液及粪便的DNA、RNA与蛋白标志物、粪便菌群及其他筛查方法尚处于研究阶段，其对筛查腺瘤的敏感度和特异度随实验条件的变化而有较大波动，对降低CRC发病率及死亡率的效用尚不明确，暂未广泛投入临床应用。未来有望将粪便和血清生物标志物与结肠镜检查结合使用，最大限度地提高获益并减少因假阳性而接受侵入性检查的人群数量。由于我国各地存在较大经济差异，各省市都应根据所在地区实际情况制定最优筛查方案。未来也应寻找更具经济效益的筛查技术，探索敏感度和特异度高的筛查方式，开创低成本而高效率且符合我国国情的CRC和CRA的筛查，降低我国CRC的发病率和死亡率。
目前对CRA筛查重视度不够，针对其筛查方法的研究也较少，尚无比较有效且经济的筛查方法。未来应加强对CRC前病变腺瘤的筛查研究，实现CRC防治的关口前移，更好地预防CRC和降低CRC的发病率和死亡率。
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