急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组以未成熟的髓系造血干细胞增殖和异常分化为特征的血液恶性肿瘤，在发病机制、遗传背景及预后转归等方面具有高度异质性^[1]。目前AML在诱导缓解治疗上以蒽环类药物联合阿糖胞苷的“3+7”方案为主，使多数患者能够获得完全缓解（complete remission，CR），但仍有部分患者无法耐受化疗或缓解后复发^[2]。近年来，随着免疫学的进展，许多靶向药物如B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）抑制剂Venetoclax、FMS样的酪氨酸激酶-3（FMS-like tyrosine kinase-3，FLT-3）抑制剂gilteritinib以及异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitrate dehydrogenase 1/2，IDH1/2）抑制剂enasidenib和ivosidenib等相继出现，为AML的治疗提供了新的选择。

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡信号通路中的重要调节因子，包括促凋亡蛋白（如Bak和Bax），抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-x和Bcl-w）。其对白血病细胞的存活和增殖发挥重要的调节作用^[3-4]。靶向抑制Bcl-2的活性可以促进白血病细胞的凋亡，发挥强大的抗白血病效应。Venetoclax作为第一代选择性Bcl-2抑制剂，可诱导肿瘤细胞凋亡，已被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于AML的临床治疗。本文就Venetoclax在AML中的临床应用进展作一综述。

1 Venetoclax作用机制

Bcl-2是调控细胞凋亡的关键基因，在多种AML细胞中高度表达^[5]。在高表达Bcl-2的白血病细胞中，Bcl-2可抑制Bax/Bak通路的活化，抑制白血病细胞凋亡。Bcl-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子组成，根据蛋白功能可分为促凋亡蛋白（如Bak和Bax）、抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-x和Bcl-w）以及BH-3 only蛋白（如Bim、Bad、Bid和Noxa等）三大类。在细胞应激的反应中，促凋亡蛋白Bax和Bak被转移到线粒体，并随着细胞色素C (cytochrome C，Cyt C)释放到细胞质中，导致线粒体外膜通透性增加。Cyt C/Apaf-1复合物激活半胱天冬酶-9（caspase 9）和半胱天冬酶产生级联反应，从而促进细胞凋亡。线粒体途径由促凋亡的BH-3 only蛋白调节，可以激活Bax并抑制Bcl-2和Mcl-1^[6]。Venetoclax作为一种Bcl-2的内源性拮抗剂（Bcl-2 homology-3，BH-3）类似物，通过与Bcl-2特异性结合，直接或间接释放Bim^[7]，之后Bax同二聚化或是与Bak异二聚化，导致线粒体膜通透性增加，通过促进Cyt C的释放及激活细胞凋亡蛋白酶来促进细胞凋亡。Venetoclax亦可通过一系列下游反应如氧化磷酸化的中断或线粒体脱氧核糖核酸的释放来放大细胞应激反应信号，最终导致细胞凋亡^[8-9]。

2 Venetoclax在AML中的临床应用 2.1 Venetoclax单药疗法

研究表明，Venetoclax单药治疗AML的作用有限^[10]。一项Ⅱ期临床研究发现，Venetoclax单药治疗32例AML患者（包括2例初诊和30例难治/复发）的总应答率（overall response rate，ORR）为18.8%，其中12.5%（4例）达到完全缓解/伴血细胞计数恢复不完全的完全缓解（complete remission/complete remission with incomplete count recovery，CR/CRi）^[11]。单药治疗的临床研究为Venetoclax联合其他药物治疗AML提供了临床基础。

2.2 Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAC）

目前临床上对于不能耐受强化疗方案的AML患者治疗方案的选择非常有限。一项Ⅰb期/Ⅱ期临床试验入组82例不能耐受强化疗方案的老年AML患者，予Venetoclax 600 mg口服d1~28联合LDAC 20 mg/（m²·d）d1~10^[12]。结果53.6%的患者达到CR/CRi，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为8.1个月，中位总生存期（overall survival，OS）为10.1个月。另一项Ⅲ期随机对照双盲安慰剂临床试验入组211例不能耐受强化疗的成人AML患者，所有患者随机接受如下治疗，143例接受Venetoclax（100 mg d1，200 mg d2，400 mg d3，600 mg d4~28）联合LDAC 20 mg/（m²·d）d1~10，68例接受安慰剂联合LDAC 20 mg/（m²·d）d1~10治疗^[13]。结果Venetoclax联合LDAC组与安慰剂联合LDAC组的CR/CRi分别为48.0%和13.0%（P＜0.01），中位OS分别为7.2个月和4.1个月。与单用LDAC比较，Venetoclax联合LDAC可提高AML患者临床疗效。因此，Venetoclax联合LDAC方案是不能耐受强化疗的AML患者的一项有益的选择。

2.3 Venetoclax联合去甲基化药物（hypomethylating agents，HMAs）

单药HMAs如阿扎胞苷或地西他滨治疗AML患者的疗效低，且起效慢，约3.5~4.3个月才能达到最佳疗效，中位OS＜1年^[14-15]。Venetoclax联合HMAs可提高抗白血病效应，同时HMAs如阿扎胞苷可降低Mcl-1的水平，减少患者对Venetoclax的耐药性。DiNardo等^[16]将无法耐受强化疗的145例老年AML患者随机接受400、800或1 200 mg每天1次的Venetoclax，联合20 mg/（m²·d）d1~5的地西他滨或75 mg/（m²·d）d1~7的阿扎胞苷。结果显示，66.8%的（97例）患者达CR/CRi，达CR/CRi患者的中位DOR为11.3个月，中位OS为17.5个月，与HMAs单药治疗比较，Venetoclax联合HMAs治疗的ORR为66.8%，中位OS为17.5个月。接受400、800及1 200 mg的Venetoclax的3个剂量组患者的CR/CRi分别为73.3%、64.8%和45.6%，中位DOR分别为12.5、11和9.4个月。此项研究表明，Venetoclax联合HMAs如地西他滨或阿扎胞苷治疗老年AML患者疗效高于HMAs单药治疗，其中低剂量Venetoclax联合HMAs方案的治疗效果更好。2020年DiNardo等^[17]研究Venetoclax联合地西他滨方案在AML患者中的疗效，共入组168例AML患者，予地西他滨20 mg/（m²·d）d1~10达到CR/CRi后，每个周期接受5 d地西他滨20 mg/（m²·d）联合Venetoclax（100 mg d1，200 mg d2，400 mg d3~28）的维持治疗。结果显示，所有患者的ORR为74.4%，其中61.3%（103例）的患者达CR/CRi，上述结果提示Venetoclax联合HMAs方案在老年或不耐受强化的成人AML的治疗中可发挥抗白血病效应，有一定的临床应用价值。

2.4 Venetoclax联合强化疗方案

既往发现，Venetoclax可增强阿糖胞苷和蒽环类药物之间的抗白血病效应^[18]。一项Ⅰb期剂量递增研究(CAVEAT)入组44例可耐受强化疗的老年AML患者，予去甲柔红霉素联合阿糖胞苷（idarubicin and cytarabine，IA）联用剂量递增的Venetoclax方案诱导化疗^[19]。诱导治疗过程前7 d予单药Venetoclax 50~600 mg递增剂量的治疗，第8~12天600 mg每天1次Venetoclax联合100 mg/（m²·d）的阿糖胞苷、第9~10天12 mg/（m²·d）的伊达比星(即5+2方案)。后进行4个周期原方案巩固治疗及7个周期的600 mg每天1次Venetoclax单药维持。结果发现，所有患者的CR/CRi为70.7%，在初诊及复发AML中CR/CRi分别为95%和42%。Venetoclax联合IA（5+2方案）诱导化疗方案治疗老年AML有效可行。另一项研究观察氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）和去甲氧柔红霉素（fludaxabin，cytarabine，G-CSF plus idarubicin，FLAG-IDA）联合Venetoclax方案治疗初诊及复发/难治性AML患者的疗效，共入组34例患者（包括11例初诊和23例难治/复发），其中初诊AML患者的CR/CRi高达81.8%（9/11），复发/难治性AML患者的CR/CRi为73.9%（17/23）^[20]。Venetoclax联合强化疗方案在初诊或复发/难治性AML患者中具有较好的疗效。

2.5 Venetoclax联合其他靶向药物

近年来Venetoclax联合其他靶向药物如FLT-3抑制剂和IDH1/2抑制剂成为AML治疗的研究热点。FLT-3基因突变是预后不良的基因突变之一，在AML中占20%~30%^[21]，研究发现FLT-3抑制剂可通过增强Venetoclax的抗Bcl-2效应，协同促进白血病细胞凋亡^[22-25]。一项Ⅰb期多中心临床试验研究gilteritinib（FLT-3-酪氨酸激酶抑制剂）联用Venetoclax治疗复发/难治性AML患者（NCT03625505）正在进行中，入组患者均接受400 mg每天1次的Venetoclax联合80 mg或120 mg每天1次的gilteritinib方案，在FLT-3野生型AML患者中，ORR为20.0%，由于疾病进展，有1例早期死亡^[26]。在FLT-3突变的AML患者中，ORR为90.0%，没有早期死亡。此种联合用药耐受性良好，未观察到肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）或治疗相关的停药。另外，Venetoclax联合IDH1/2抑制剂在AML治疗中获得良好疗效。IDH1/2突变在AML患者的发生率为15%~20%^[2]，2016年FDA批准IDH2抑制剂enasidenib用于治疗难治/复发性AML患者，2018年批准IDH1抑制剂ivosidenib用于不耐受强化疗方案伴IDH1基因突变的AML患者。一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验予Venetoclax联合ivosidenib方案治疗伴IDH1基因突变的AML患者（NCT03471260）正在进行^[27]。初步结果显示，首批18例接受治疗患者显示出良好的耐受与疗效，CR/CRi为61.1%（其中ivosidenib联合Venetoclax 800 mg：66.7%，ivosidenib联合Venetoclax 400 mg：66.7%；ivosidenib联合Venetoclax 400 mg联合azacytidine：50.0%）。目前该试验尚在进行中，有待进一步的研究结果。上述研究提示，Venetoclax联用其他靶向药物可发挥一定的抗白血病效应，可减少耐药性及提高疗效和安全性。

2.6 Venetoclax在AML缓解期维持治疗中的应用

研究发现，Venetoclax可用于AML患者化疗或造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）后的维持治疗。一项Ⅱ期临床试验（NCT04062266）观察Venetoclax在高危AML患者化疗后维持治疗的疗效正在进行。一项Ⅲ期临床试验（NCT04161885）观察阿扎胞苷联合Venetoclax维持治疗HSCT后AML患者的安全性和有效性正在进行。

3 Venetoclax注意事项

首先，使用Venetoclax前需保证患者外周白细胞计数（white blood cell count，WBC）＜25×10⁹/L，可以通过应用羟基脲或白细胞单采方法达到目标值。TLS是由白血病细胞内容物的释放引起，可引起患者电解质紊乱和代谢异常，导致患者死亡。第1个周期防止TLS发生主要通过每6 h监测患者的血生化指标，包括钾、肌酐、钙、尿酸和乳酸脱氢酶等，积极纠正电解质紊乱，建议使用别嘌呤醇或其他降尿酸药物防止高尿酸血症的发生。骨髓抑制也是患者应用Venetoclax过程中会发生的不良反应，患者第1个周期结束后先行骨髓活检进行评估，如若发生骨髓抑制，可在2个周期间休息14 d，每2~3天使用1次G-CSF，目标是14 d内中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）＞1×10⁹/L。中性粒细胞减少症在AML患者中很常见，并导致严重的感染，如发热性中性粒细胞减少症、败血症以及细菌、病毒和真菌感染。因此抗菌、抗病毒和抗真菌治疗在AML患者中广泛应用^[28]。由于与唑类抗真菌药物（中度至强CYP3A4抑制剂）与Venetoclax存在药物的相互作用，因此在使用方面存在争议。有临床研究表明，对于强CYP3A4抑制剂如泊沙康唑，患者应用Venetoclax剂量减至70 mg，其他强抑制剂如伏立康唑需减至100 mg^[29]。对于中度CYP3A4抑制剂如氟康唑，Venetoclax的剂量可降至200 mg。笔者期待更多关于唑类抗真菌药在AML患者使用Venetoclax过程中的数据及研究。

4 结语

Bcl-2抑制剂Venetoclax的研制是革命性的发现，初始用于联合其他化疗药物治疗不适合强化疗方案的老年AML患者。很多临床试验结果显示，Venetoclax有很好的安全性和疗效，为老年AML患者提供了新的选择。Venetoclax后续又用于初诊和复发/难治性AML及HSCT后AML患者的维持治疗，联合用药效果较好，为治疗AML开辟了一条新的道路。目前和未来的研究方向是Venetoclax方案或其联合其他靶向药物是否可以取代强化疗方案用于AML治疗，期待之后更多关于Venetoclax的临床研究。