2022, Vol. 37文章信息
- 肖希斌, 李萍, 梁爱斌, 钱文斌
- Xiao Xibin, Li Ping, Liang Aibin, Qian Wenbin
- 《嵌合抗原受体T细胞疗法的免疫相关不良事件管理：ASCO指南》解读
- Comments on "Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline"
- 实用肿瘤杂志, 2022, 37(1): 1-7
- Journal of Practical Oncology, 2022, 37(1): 1-7
基金项目
- 国家自然科学基金（82170219）
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通信作者
- 钱文斌，E-mail：Qianwb@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2022-01-12
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2. 同济大学附属同济医院血液科, 上海 200333
2. Department of Hematology, Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai 200333, China
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）通过基因工程技术将嵌合抗原受体基因转导到T细胞，能识别表达靶抗原的肿瘤细胞，激活T细胞从而特异性杀伤肿瘤。国际多宗大样本多中心临床试验结果表明，CD19为靶点的CAR-T（CD19-CAR-T）细胞治疗难治复发大B细胞淋巴瘤的完全缓解率为50%左右。基于上述临床研究结果，美国食品药品管理局批准多款CD19-CAR-T细胞产品上市[1-3]。2021年6月以来中国国家药品监督管理局也批准2款产品上市，用于治疗以往接受2线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤。不同靶点的CAR-T疗法对多种难治复发的血液肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤也具有良好的疗效。在实体瘤治疗领域，CAR-T疗法的研究也方兴未艾。迄今为止，我国有近500项CAR-T临床试验正在开展。
CAR-T疗法也可能引起独特的、甚至严重的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），常见的irAEs主要有细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）。CAR-T疗法还可以导致B细胞清除、感染、血细胞减少和弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等不良反应[4]。CAR-T疗法不良反应处理根据严重程度进行分级治疗。不良反应涉及机体多个重要脏器包括心、肺、肝、肾和脑等，严重者可导致器官功能衰竭甚至死亡，常常需要多学科综合治疗（multidisciplinary team，MDT）。从发生不良反应的时间看，CAR-T治疗后的早期、中期和远期发生的不良反应各具特点，因此不良反应的全程管理也十分重要[5]。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）于2021年11月推出了首部《嵌合抗原受体T细胞疗法的免疫相关不良事件管理：ASCO指南》，其特点是：（1）指南是由肿瘤内科、神经科、血液科、急诊内科、护理和临床试验等多学科专家一起制定的；（2）指南制定的证据来源于2017年至2020年成人患者CAR-T治疗后相关不良反应的文献，由于证据级别不够高，指南的制定主要基于专家共识[6]。
1 CAR-T疗法不良反应管理的一般推荐 1.1 活动性感染C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）检测有助于活动性感染的判断。对活动性感染患者要推迟CAR-T细胞输注直到感染得到控制。
1.2 推荐患者接种流感和新冠疫苗虽然新冠疫苗在CAR-T治疗患者中的效果和免疫原性尚不确定。
1.3 强烈推荐患者到有条件和有CAR-T疗法经验的医疗机构进行治疗由此可见，医护人员熟悉CAR-T疗法不良反应的管理是临床开展该疗法的重要环节。
2 不良反应管理的建议 2.1 CRS的识别、评估和处理CRS是由旁观者免疫和非免疫细胞释放细胞因子引起的综合征，常在细胞输注后2~7 d达到高峰，可持续长达3周。CRS主要临床表现有：发热、心动过速、低氧血症、恶心、头痛、皮疹、呼吸短促、轻度或严重低血压、呼吸衰竭、凝血功能障碍和（或）多器官系统衰竭。CRS是CAR-T治疗相关死亡的主要原因，一项荟萃分析显示其占43.4%[4]；因此，及时识别和正确治疗CRS非常重要。
CRS的处理按分级治疗原则，根据严重程度给予相应处置。国际上先后有多个CRS分级标准。2019年美国移植和细胞治疗学会（American Society of Transplantation and Cellular Therapy，ASTCT）制定了CRS和ICANS分级处理的共识标准[7]，其已经成为较为常用的标准。ASCO指南对CRS的分级也是基于ASTCT分级标准而定的（表 1）。
| 项目 | 分级标准 | 处理 |
| 诊断或评估和支持治疗的推荐（适合所有级别CRS） | - | 检测CBC、CMP、镁、磷、CRP、LDH、尿酸、纤维蛋白原、PT/PTT和铁蛋白水平。 通过血尿培养评估感染；如果有发热，则进行胸部影像学检查。 如果有中性粒细胞减少，遵循中性粒细胞减少性发热指南处理。 发生≥2级CRS的患者应进行心电监护和血氧监测。对重度CRS的患者，应考虑进行超声心动图检查评估心脏功能。 出现2级CRS、有临床意义的心律失常或者有临床指征的患者应进行心电监护。 CMV和EBV筛查应予考虑。 必要时考虑胸腹部CT、脑MRI和（或）腰椎穿刺。 |
| 1级 | 发热a：体温≥38℃，不能归因于任何其他原因；低血压：无；缺氧：无。 | 应用退热药、静脉补液和对症治疗。 如果中性粒细胞减少，可考虑经验性广谱抗生素治疗和G-CSF（不推荐使用GM-CSF）。 有持续性（＞3 d）或难治性发热者，按照2级CRS处置。 |
| 2级 | 发热a：体温≥38℃，不能归因于任何其他原因；以及低血压：不需要血管加压药；和（或）缺氧：需要低流量鼻导管（即氧流量≤6 L/min）。 | 对症支持治疗同1级CRS，包括静脉补液和（或）根据需要吸氧。 8 mg/kg托珠单抗静脉输注时间＞1 h（每次≤800 mg）。如果CRS未改善，则每8 h重复输注1次；24 h内最多输注3次，总量最多4次。 充分静脉补液和1~2次托珠单抗给药后持续存在低血压者，可考虑地塞米松10 mg，每12 h 1次，静脉输注（或等效药物），给药1~2次，然后重新评估。 如启动托珠单抗治疗后24 h内无改善，则按照3级CRS管理。 |
| 3级 | 发热a：体温≥38℃，不能归因于任何其他原因；以及低血压：需要升压药或血管加压素；和（或）缺氧：需要高流量鼻导管、面罩、储氧面罩或文丘里面罩。 | 对症支持治疗同2级CRS，根据病情使用血管加压药。 患者入住ICU。 进行超声心动图检查评估心脏功能并进行血流动力学监测。 按照2级CRS给予托珠单抗，≤24 h内最大剂量，加用地塞米松10 mg，每6 h 1次，静脉输注（或等效药物），一旦症状改善，迅速减量。 如果难治，则按照4级CRS管理。 |
| 4级 | 发热a：体温≥38℃，不能归因于任何其他原因；以及低血压：需要多种升压药（不包括血管加压素）；和（或）缺氧：需要正压通气（例如CPAP、BiPAP、插管和机械通气）。 | 对症支持治疗同4级CRS，并视需要进行机械通气。 按照2级CRS给予托珠单抗，≤24 h内最大剂量。 启动高剂量甲泼尼龙治疗，500 mg，每12 h 1次，静脉输注，持续3 d；随后依次减量至250 mg，每12 h 1次，持续2 d；125 mg，每12 h 1次，持续2 d；60 mg，每12 h 1次，直至CRS改善至1级。 如果没有改善，考虑甲泼尼龙1 000 mg，静脉输注，每天2次或其他疗法b。 |
| 其他考虑事项 | 与CRS相关的器官毒性可根据CTCAE v5.0进行分级，但不影响CRS分级。 CRS可能与心脏、肝脏和（或）肾脏功能障碍相关。 早期使用类固醇激素似乎可降低CAR-T细胞治疗相关CRS和神经毒性的发生率。 对接受类固醇治疗CRS和（或）ICANS的患者，应充分考虑预防性抗真菌治疗。 |
|
| 注 CRS分级基于ASTCT共识分级[7]。a发热时使用退热药、类固醇或托珠单抗以后，CRS严重程度进行分级时，不需考虑是否有发热；主要通过低血压和（或）低氧血症指标进行分级。b其他疗法经验尚不充分，但可选择白介素-1（interleukin-1，IL-1）受体拮抗剂阿那白滞素、IL-6拮抗剂司妥昔单抗、芦可替尼、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白。CRS：细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）；ASCO：美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）；CBC：全血细胞计数（complete blood count）；CMP: 全套生化检查（comprehensive metabolic panel）；LDH：乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase）；PT/PTT：凝血酶原时间/部分凝血活酶时间(prothrombin time/partial thromboplastin time)；CMV：巨细胞病毒（cytomegalovirus）；EBV：EB病毒（Epstein-Barr virus）；ASTCT：美国移植和细胞治疗学会（American Society of Transplantation and Cellular Therapy）；G-CSF：粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor）；GM-CSF：粒-巨核细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）；CPAP：持续气道正压通气（continuous positive airway pressure）；BiPAP：双水平气道正压通气（bilevel positive airway pressure）；CTCAE：不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）；CAR-T：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell）；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome） | ||
神经毒性或ICANS是免疫效应细胞疗法影响到中枢神经系统（central nervous system，CNS）的病理过程，是由于内源性或输入的T细胞和（或）其他免疫效应细胞活化导致的。一项荟萃分析显示，≥3级ICANS常见于CD19、B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）和CD20为靶点的CAR-T疗法，发生率为26%~36%、25%和16%[4]。中位发作时间为输注后4 d，最常持续5~17 d。ICANS可与CRS同时发生，也可在CRS减轻后不久发生，甚至延迟至输注后1个月发生。主要临床表现包括意识模糊和行为改变、头痛、失语、书写困难、认知功能受损、运动无力、惊厥发作和脑水肿等，甚至致命。ICANS也是导致CAR-T治疗相关死亡的主要原因之一，占15.1%[4]。
与CRS分级类同，建议采用ASTCT共识分级系统对ICANS严重程度分级。ASCO指南对ICANS分级也基于ASTCT分级标准（表 2）。
| 项目 | 分级标准 | 处理 |
| 诊断或评估和支持治疗的推荐（适合所有级别ICANS） | - | 每天进行≥2次常规神经学评价，包括认知评估的ICE评分a和运动无力评估。持续评估病情变化，并相应地调整相关治疗，进行升阶梯或降阶梯治疗。动态的实验室检查，包括CRP、铁蛋白、CBC、CMP、纤维蛋白原和PT/APTT。对容易引起ICANS的CAR-T细胞产品或惊厥发作风险较高的患者（如有惊厥发作史、CNS疾病、相关EEG发现或肿瘤性脑部病损的患者）进行惊厥发作预防治疗。对有神经毒性临床表现的患者，启动神经科会诊。预防误吸和抬高床头。有≥2级神经毒性者，进行脑影像学检查[有和无造影剂的MRI或CT（如果MRI不可用或不可行）]。≥3级神经毒性者，每2~3天重复进行脑影像学检查（MRI或CT）。≥3级神经毒性者进行腰穿，2级神经毒性也可进行腰穿。≥2级神经毒性以及不明原因的精神状态改变要进行EEG检查。监测并纠正重度低钠血症。 |
| 1级 | ICE评分a：7~9；无意识水平下降。 | 未合并CRS：静脉补液和预防误吸。 合并CRS：8 mg/kg托珠单抗静脉输注时间＞1 h（每次≤800 mg）；视需要每8 h重复输注1次，24 h内最多输注3次且总量最多4次；ICANS患者重复输注托珠单抗需谨慎；首次给药后，考虑在托珠单抗基础上加用皮质类固醇。 |
| 2级 | ICE评分a：3~6；和（或）轻度嗜睡，可轻声唤醒。 | 未合并CRS：对症支持治疗同1级ICANS；对于ICANS高风险产品或患者，可考虑使用地塞米松10 mg，用2次，静脉输注（或等效药物），用药后重新评估（如果没有改善，则每6~12 h重复1次b；一旦症状改善至1级c，迅速减少类固醇剂量）。 合并CRS：有≥2级ICANS，考虑转至ICU；托珠单抗用法同2级ICANS；如果托珠单抗首次给药后疗效不佳，则开始地塞米松（10 mg，静脉输注，每6~12 h 1次b）或甲泼尼龙等效药物（1 mg/kg，静脉输注，每12 h 1次）治疗，直至ICANS改善为1级，然后迅速减少剂量c。 |
| 3级 | ICE评分a：0~2；和（或）意识水平下降，仅可通过触觉刺激唤醒；和（或）任何局灶性或全身性惊厥发作，或EEG表现为非惊厥性癫痫发作，但治疗后能快速恢复；和（或）神经影像学检查显示局灶性或局部水肿。 | 所有3级患者：需将患者转至ICU。 未合并CRS：给予地塞米松（10 mg静脉输注，每6~12 h 1次b）或甲泼尼龙等效药物（1 mg/kg静脉输注，每12 h 1次）。 合并CRS：按照1级ICANS处理措施，给予托珠单抗；如果托珠单抗首次给药后疗效不佳，则开始地塞米松（10 mg静脉输注，每6~12 h 1次b）或甲泼尼龙等效药物（1 mg/kg静脉输注，每12 h 1次）治疗；继续使用皮质类固醇直至事件改善为1级，然后立即根据临床需要迅速减少剂量c。 |
| 4级 | ICE评分a：0（患者无法唤醒，无法进行ICE）；和（或）木僵或昏迷；和（或）危及生命的长程惊厥发作（＞5 min）或反复发作的临床癫痫或2次发作之间未能恢复至基线水平的电生理癫痫；和（或）神经影像学显示弥漫性脑水肿、去皮质或去大脑僵直或视神经乳头水肿、颅神经Ⅵ麻痹或库欣三联征。 | 所有4级患者：应入住ICU；考虑机械通气以保护气道。 未合并CRS：给予高剂量甲泼尼龙1 000 mg，静脉输注，每天1~2次，持续3 d；如果没有改善，考虑静脉给予1 000 mg甲泼尼龙，每天2~3次或其他疗法d；持续使用皮质类固醇，直至改善至1级，然后根据临床情况逐渐减量c；根据相关指南治疗癫痫持续状态。 合并CRS：除甲泼尼龙（1 000 mg，静脉输注，每天1~2次，持续3 d）外，托珠单抗按照1级给药；如果没有改善，考虑静脉给予1 000 mg甲泼尼龙，每天2~3次或其他疗法d；持续使用皮质类固醇，直至改善至1级，然后根据临床情况逐渐减量c。 |
| 注 （1）ICANS分级基于ASTCT共识分级[7]; 对于 < 12岁的儿童，建议使用康奈尔儿童谵妄评估量表(the Cornell Assessment of Pediatric Delirium scale，CAPD)辅助对ICANS进行总体分级；CAPD评分≥9分提示谵妄，应视为3级ICANS；CAPD评分也可用于年龄＞12岁和基线发育迟缓的患者，已验证其可用于 < 21岁的人群。（2）CAR-T疗法可能也会出现其他体征和症状，如头痛、震颤、肌阵挛、姿势异常、帕金森综合征和幻觉；这些临床表现未纳入分级量表，但也需仔细观察和针对性治疗。（3）ICE评分0分者如果清醒伴全面性失语症，可归类为3级ICANS；但ICE评分0分者如无法唤醒，可归类为4级ICANS。（4）意识水平下降应排除其他原因（如镇静药物）。（5）ICANS合并CRS时，托珠单抗的使用是针对CRS的；没有证据显示托珠单抗能减轻神经毒性；托珠单抗可能使ICANS恶化，ICANS合并CRS时，ICANS治疗优先于低级别CRS治疗；例如，患者同时有2级ICANS和单纯发热（判断为1级CRS），应给予类固醇治疗。aICE评估工具：（1）定位，定位至年、月、城市和医院为4分；（2）命名，能说出3个物体的名称（如时钟、笔和按钮）为3分；（3）听从命令，能够听从简单的命令（如“伸出2根手指”或“闭上眼睛并伸出舌头”）为1分；（4）书写，能写标准句子（如，“我们的国旗是五星红旗”）为1分；（5）注意力，能从100数到10为1分。b对于ICANS高风险CAR-T产品可选择从1级ICANS开始早期给予类固醇，并在3级时使用高剂量类固醇。c曾报告类固醇迅速减量后ICANS发作；建议在类固醇减量期间密切监测ICANS复发。d考虑到其他药物的经验有限，治疗ICANS持续或恶化的其他方案可能包括阿那白滞素、司妥昔单抗、芦可替尼、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白或鞘内注射氢化可的松（50 mg）+甲氨蝶呤（12 mg）。ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome）；ICE：免疫效应细胞相关脑病（immune effector cell-associated encephalopathy）；CAR-T：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell）；EEG：脑电图(electroencephalogram)；ASTCT：美国移植和细胞治疗学会（American Society of Transplantation and Cellular Therapy）；ICU：重症监护病房（intensive care unit） | ||
血细胞减少症包括贫血、血小板减少症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症，CAR-T疗法可导致一系和多系血细胞减少。应用氟达拉滨和环磷酰胺等清除淋巴细胞治疗和CAR-T细胞是血细胞减少的原因，常常发生在CAR-T细胞输注3个月内。然而，少数患者可有长期的血细胞减少症。CD19-CAR-T治疗发生＞3级中性粒细胞减少症为64%~78%，血小板减少症发生率为11%~38%[8]。血细胞减少症的处理也按分级治疗原则（表 3）。
| 项目 | 分级标准 | 处理 |
| 诊断或评估 | - | CBC分类计数、外周血涂片以及网织红细胞计数。如果有异常，需要进一步做骨髓检查等。 |
| 1级 | 贫血：＞100 g/L且低于正常值下限；中性粒细胞减少症：＞1.5×109/L；血小板减少症：＞75×109/L。 | 支持治疗。 |
| 2级 | 贫血：80~100 g/L；中性粒细胞减少症：＞1×109/L；血小板减少症：＞50×109/L。 | 支持治疗和（或）使用类固醇激素。 如果改善到≤1级，则在4~6周内逐渐减少类固醇剂量。 |
| 3级 | 贫血：＜80 g/L；中性粒细胞减少症：＞0.5×109/L；血小板减少症：＞25×109/L。 | 重症监护支持。 使用高剂量甲泼尼龙。 按照相关指南进行造血生长因子支持治疗，以恢复中性粒细胞。 |
| 4级 | 贫血：危及生命；中性粒细胞减少症：＜0.5×109/L；血小板减少症：＜25×109/L。 | 处理同3级。 |
| 注 CBC：全血细胞计数（complete blood count） | ||
B细胞再生障碍是由于CD19-CAR-T细胞的脱靶效应，导致B细胞耗竭或缺失，并引起低丙种球蛋白血症。笔者对39例患者长达36个月的动态监测结果显示，多数患者B细胞恢复到正常水平时间在细胞输注后9个月；但有些患者B细胞再生障碍时间长达2年。B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症是频发感染的高危因素。B细胞再生障碍的分级管理的建议见表 4。
| 项目 | 分级标准 | 处理 |
| 诊断或评估 | - | 全血细胞计数。 |
| 所有级别 | - | 建议患者和家属接种流感疫苗和新冠疫苗。 推荐在CAR-T细胞输注后6~12个月和（或）CD4细胞计数＞200个细胞/μL期间进行抗病毒和肺孢子菌肺炎预防治疗。 对于高风险患者，包括接受皮质类固醇治疗CRS或ICANS的任何患者，应考虑使用抗真菌药物。 出现CRS后，应考虑对中性粒细胞减少症＞7 d的患者使用G-CSF。 |
| 1级 | 无症状，无需干预。 | 支持治疗。 |
| 2级 | 有症状（如反复感染），非紧急干预。 | IgG水平＜400 mg/L时，考虑静脉用丙种球蛋白输注。 |
| 3级 | 需要紧急干预。 | 处理同2级。 |
| 4级 | 危及生命。 | 处理同2级。 |
| 注 CAR-T：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell）；CRS：细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome）；G-CSF：粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor）；IgG：免疫球蛋白G（immunoglobin G） | ||
CAR-T疗法导致的DIC往往是急性DIC，在细胞输注后的前几周内发生。DIC可伴或不伴并发CRS。DIC的治疗原则是基于纤维蛋白原水平、部分凝血活酶时间和出血症状的支持治疗和补充凝血因子。在并发CRS或出血时，可使用皮质类固醇和IL-6拮抗剂治疗。其他干预措施的证据有限。DIC的管理推荐见表 5。
| 项目 | 分级标准 | 处理 |
| 检查或评估 | - | 全血细胞计数，用于评估血小板数、纤维蛋白原、PT、APTT和D-二聚体。建议使用ISTH评分系统[9]评估是否存在DIC。 |
| 1级 | - | 支持治疗。 |
| 2级 | 实验室检查异常（无出血）。 | 使用IL-6拮抗剂联合或不联合皮质类固醇。如果改善至≤1级，则在4~6周内逐渐减少类固醇剂量。 |
| 3级 | 实验室检查异常（出血症状）。 | 重症监护支持。 使用IL-6拮抗剂和甲泼尼龙1 000 mg/d，静脉输注，持续3 d，随后快速减量，250 mg，每12 h 1次，持续2 d，125 mg，每12 h 1次，持续2 d，60 mg, 每12 h 1次，持续2 d。 纤维蛋白原水平＜150 mg/dL的患者考虑输注纤维蛋白原。 |
| 4级 | 危及生命；需要紧急干预。 | 处理同3级。 |
| 注 DIC：弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation）；PT: 凝血酶原时间（prothrombin time）；APTT: 活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time)；ISTH：国际血栓和止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis）；IL-6：白介素-6（interleukin-6） | ||
CAR-T疗法出现的感染并发症多发生在细胞输注后的早期。最常见的是细菌感染，其次分别是病毒和真菌感染。感染并发症也可能发生在细胞输注后数周至数月。患者年龄、原发病是白血病、输注高剂量CAR-T、中性粒细胞减少、B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症、重度CRS和使用皮质类固醇治疗CRS和（或）ICANS均是感染的高危因素[9]。感染的管理和治疗见表 6。
| 项目 | 分级标准 | 处理 |
| 诊断或评估 | - | 病史和体格检查。全血细胞计数。细菌培养和其他感染评估（真菌和病毒）。 |
| 所有级别 | - | 推荐在CAR-T细胞输注后6~12个月和（或）CD4细胞计数＞200个细胞/μL期间进行抗病毒和肺孢子菌肺炎预防治疗。 对于高危患者应考虑使用抗真菌药物。 出现CRS后，应考虑对中性粒细胞减少症＞7 d的患者使用G-CSF。 |
| 1级 | 仅轻度感染。 | 支持治疗。 发热时应考虑经验性抗菌药（抗生素如左氧氟沙星或环丙沙星、抗真菌药如氟康唑或抗病毒药如伐昔洛韦或阿昔洛韦）。 |
| 2级 | 轻度感染；需要口服药干预（如抗生素、抗真菌或抗病毒）。 | 口服抗菌药。 |
| 3级 | 重度感染；需要静脉抗生素、抗真菌或抗病毒干预；需要有创干预措施。 | 静脉输注抗菌药。 |
| 4级 | 有危及生命的后果；需要紧急干预。 | 重症监护支持。 |
| 注 CAR-T：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell）；CRS：细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）；G-CSF：粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor） | ||
CAR-T疗法可发生少见的不良事件如嗜血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）和肿瘤溶解综合征。临床上铁蛋白升高＞10 000 ng/mL，出现≥2种器官毒性，包括骨髓或器官中存在吞噬血细胞作用，或≥3级转氨酶升高、肾功能不全或肺水肿要考虑HLH。由于HLH与CRS的表现有相似之处，有时很难鉴别。皮质类固醇和IL-6拮抗剂已被用于治疗具有≥3级器官毒性的HLH；也可以使用依托泊苷，但缺乏CAR-T疗法的临床数据。
3 结语血液肿瘤CAR-T疗法的治疗相关死亡率为1%，而实体瘤尚无报道[4]；由此可见，CAR-T疗法的安全性良好。但是CAR-T作为一种新型免疫细胞治疗，是一种活的细胞药物，其具有特殊的免疫相关不良反应如CRS和ICANS等。另一方面，细胞治疗后B细胞清除时间达数月甚至数年。CAR-T疗法的长期不良事件也有待进一步观察研究。鉴于我国CAR-T产品已经上市，临床试验达数百项之多，迫切需要临床医师对CAR-T疗法相关的不良事件特别是irAEs的监测、评估、诊断和治疗等全方位地加深认识[5]，也需要我国临床医师根据临床实践和研究制定和完善中国的相关指南和（或）专家共识。
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