肿瘤已经成为威胁人类健康的最大杀手，肿瘤关键的生物特征之一是免疫逃逸。不同于通过外科手术、细胞毒性或靶向药物以及射线杀死肿瘤细胞的治疗思路，免疫治疗是通过患者自身的免疫功能对抗肿瘤细胞。PD-1作为目前免疫治疗领域中最热门的靶点之一，在许多临床试验中被证明具有较好的疗效^[1]，随着其临床应用的增多，其复杂的免疫抑制剂相关不良反应^[2]（immune related adverse effects，irAE）也逐步被认识，这些不良反应严重影响免疫抑制剂的临床疗效。本文将综述近期程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂不良反应的研究进展，旨在加深对PD-1/PD-L1抑制剂的了解，进而为临床应用提供参考。

1 PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制

T细胞是肿瘤免疫中最主要的免疫细胞，对下游功能调节有刺激性和抑制性2种作用^[3]。PD-1作为负性调节T细胞功能的1种Ⅰ型膜糖蛋白，其胞质结构域激活时可结合蛋白酪氨酸磷酸酶（SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2，SHP-2），下调磷脂酶Cγ2（phospholipase C gamma 2, PLCG2）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信号通路，抑制T细胞信号转导，保护体内正常细胞不受T细胞杀伤^[4]。PD-1有PD-L1和PD-L2这2种配体，前者广泛表达于T细胞、B细胞、树突状细胞和间充质干细胞等，后者则常见于巨噬细胞、骨髓源性细胞和腹膜B细胞^[5]。许多肿瘤细胞表面也表达PD-L1，其与PD-1的结合是肿瘤免疫逃逸的重要环节, 造成肿瘤的恶质性^[4]。PD-1/PD-L1抑制剂的原理就是切断肿瘤细胞与T细胞之间的PD-1/PD-L1信号通路，解除T细胞对肿瘤细胞的功能抑制状态，发挥肿瘤免疫效应，杀死肿瘤细胞。

2 PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用

目前，世界范围内已有多项临床试验证明PD-1/PD-L1抑制剂在黑素瘤^[6]、胃癌^[7]和非小细胞肺癌^[8]等多种肿瘤中均可缓解病程进展。1项Ⅱ期临床试验发现，结肠癌患者应用PD-1抑制剂纳武利尤单抗的有效率达31.1%^[9]。1项Ⅲ期临床试验表明，转移性黑素瘤患者应用PD-1抑制剂纳武利尤单抗的有效率和总生存率分别是40.0%和72.9%，而应用传统化疗药达卡巴嗪的有效率和总生存率只有13.9%和42.1%^[10]。截止目前，美国食品药品监督管理局已批准上市的以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点药物共5种，分别是纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）、度伐利尤单抗（durvalumab）和阿维鲁单抗（avelumab）。已经有越来越多的肿瘤患者从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。

3 PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在诸多临床试验中表现优异并且已有部分上市，其临床应用仍有许多局限性。首先，对PD-1/PD-L1抑制剂有反应的肿瘤种类单一。即便是在已有大型临床试验证明有效的癌种，PD-1/PD-L1抑制剂目前也只对其中 < 25%的患者有效^[1]，部分患者对PD-1/PD-L1抑制剂耐受^[3]。除此之外，随着PD-1/PD-L1抑制剂的应用日益广泛，其为广大肿瘤患者延长生命的同时，独特的不良反应也逐渐显现，由免疫检查点抑制剂治疗引起的不良反应称为irAE。

3.1 PD-1/PD-L1抑制剂irAE的临床表现

irAE通常初发于PD-1/PD-L1抑制剂治疗开始后的几周到几个月内，在治疗中断以后也可发生，与用药时间和用药剂量的关系尚无研究^[11-12]。PD-1/ PD-L1抑制剂所致不良事件前5位依次是疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、红斑和恶心。PD-1/PD-L1抑制剂的全级irAE发生率在60%左右，全身各器官系统都可能被累及。≥3级（中重度）irAE发生率 < 15.0%。irAE发生率在不同肿瘤类型中类似，但在具体不同药物中略有差异^[13]。

内分泌疾病是PD-1/PD-L1抑制剂所致全级irAE中最常见的疾病类型，这其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进发生率最高，高血糖、甲状腺炎、肾上腺功能不全和垂体炎等发生率相对较低但往往症状更严重^[13]。PD-1/PD-L1抑制剂所致甲状腺功能减退通常症状较轻，极少需要激素替代治疗且无需中断原免疫检查点治疗^[14]。

另一种常见的PD-1/PD-L1抑制剂所致irAE是胃肠道症状，通常出现在使用PD-1/PD-L1抑制剂后的2~4个月^[15]，主要表现为腹痛、直肠出血、黏液便和发热等，也可只有镜下肠炎^[16]。神经肌肉症状在PD-1/PD-L1抑制剂所致irAE中也不少见，主要表现为心肌炎、神经毒性^[17]、肌炎和重症肌无力^[18]等，其中心肌炎可能有致命风险。PD-1/PD-L1抑制剂的血液学毒性较弱，但仍有部分患者可出现贫血^[19]、血小板减少和中性粒细胞减少^[20]等血液系统疾病。其他irAE还有皮肤毒性^[21]、肺炎^[22]和感染^[13]等。

爆发性进展（hyperprogressive disease, HPD）是一种特殊的irAE。最近的一项多中心回顾研究发现，在非小细胞肺癌中，应用PD-1/PD-L1抑制剂使得13.8%的患者出现HPD，中位生存期降低^[23]。实体瘤的疗效评价标准中将HPD定义为接受治疗后首次评估即出现的肿瘤病程明显进展，表现为瘤体≥2倍原来的瘤体^[24]。

尽管irAE种类多，但与化疗比较，以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法的不良反应症状更轻，所致治疗中断率更低；两者不良反应涵盖范围也不尽相同，irAE多表现为内分泌疾病、皮肤毒性和消化道反应等，而化疗不良反应主要表现为脱发、中性粒细胞增多和神经毒性等^[25]。PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂比较，前者多发生在疗程后期且发生率较低，后者则多发生在疗程前期且发生率较高^{[16, 24]}。并且，出现irAE的患者通常缓解率也较高^{[14, 26]}。

3.2 PD-1/PD-L1抑制剂irAE的发生机制

和CTLA-4抑制剂等其他免疫检查点抑制剂一样，PD-1/PD-L1抑制剂所致irAE的发生机制尚不明确。如前述，PD-L1广泛表达于T细胞、B细胞、树突状细胞和间充质干细胞等免疫细胞，负性调控体内正常细胞不受自身免疫系统攻击，人为抑制PD-1与PD-L1的结合势必会导致该免疫耐受过程受影响，被非特异性激活的免疫细胞在得到对抗肿瘤细胞能力的同时也攻击正常组织，发生类似自身免疫疾病的病理生理变化。发生irAE的人群通常具备特殊的遗传背景和肠道菌群特征，发生鼠双微基因2（murine double minute 2，MDM2）/鼠双微基因4（murine double minute 4，MDM4）基因家族扩增和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的患者更易出现HPD^[27]，肠道菌群多样性越高，免疫抑制剂所致肠炎的发生率也越高^[15]。

研究发现，出现皮肤毒性的抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者的肿瘤组织和皮肤组织中均有大量活化T细胞浸润，并且这2个部位的浸润T细胞带有相同的T细胞抗原受体β（T cell receptor β，TCRβ）序列，即共享抗原^[28]。出现甲状腺毒性的纳武利尤单抗治疗的黑素瘤患者的甲状腺组织活检有大量淋巴细胞和簇分化抗原163（clusters of differentiation 163，CD163）阳性细胞浸润，而甲状腺组织常规表达PD-L1和PD-L2^[14]。HPD的发生或许与同样表达PD-1的巨噬细胞和调节性T细胞有关，应用PD-1/PD-L1抑制剂时，巨噬细胞调节性T细胞可分别通过Fc受体（Fc receptors，FcR）和T细胞抗原受体发挥抗体依赖的细胞吞噬作用，激活增殖并抑制其他免疫细胞的抗肿瘤活性，发挥强大的促肿瘤作用^[29-30]。

3.3 PD-1/PD-L1抑制剂irAE的处理

irAE通常发生在对免疫检查点抑制剂反应较好的患者群体中，轻则症状不典型、降低患者生活质量，重则可致免疫抑制剂治疗中断、中位生存期缩短甚至直接导致死亡^{[17, 22]}，因此及时有效的irAE处理十分重要。医护人员、患者及家属在患者接受PD-1/PD-L1抑制剂疗程开始前、整个疗程中和疗程结束后都应对irAE有一定认识。美国临床肿瘤学会年会推荐对irAE实行分级处理原则^[31]，主要手段是根据病情停用免疫检查点抑制剂联合使用类固醇激素。1级除某些神经、血液和心脏毒性外，可以在密切监测下继续使用免疫检查点抑制剂，通常不使用类固醇类激素。2级考虑停用原免疫检查点抑制剂，同时酌情使用固醇类激素，直至达到1级或更低。3级需停用原免疫检查点抑制剂，并同时开始加大类固醇类激素用量，酌情加用英夫利西单抗，直到症状稳定4~6周后再考虑重启^[16]。4级毒性需要永久停止使用免疫检查点抑制剂。

为了将irAE的危害降到最低，对irAE的预防评估、监测和治疗应贯穿治疗全程。掌握irAE毒性谱及患者危险因素对于预防评估十分重要，患者危险因素包括自身免疫疾病的个人史及家族史^[12]、机会致病菌感染、年龄、肿瘤负荷和联合用药等。监测是指对各项常规检查的把控及持续随访，定期检测血常规和甲状腺激素等生化指标并结合影像学检查^[18]。一旦怀疑或确定出现irAE，应由肿瘤科医师和专科医师共同针对具体病情给出处理方案，多学科合作，早发现，早干预。

4 展望

尽管PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗的热门药物表现优异，其成熟的临床应用仍有巨大的理论和实践框架需要突破。在基础研究方面，PD-1/PD-L1在体内的具体作用机制的探究仍需大量科研工作；在临床应用方面，获益患者群体的筛查标准，如PD-1水平、肿瘤突变负荷^[32]和免疫编辑评分等^[1]，同样需要大规模的统计和基础研究。不仅如此，应对irAE方面同样有许多工作需要做。首先，目前对于irAE发生机制的认识十分表浅，尤其是肿瘤细胞与T细胞、细胞因子和抗体等的相互作用，急需进行大量基础相关研究。其次，建立全球范围对irAE发生率的统计工作有助于医学工作者掌握irAE的流行病学特征。除此之外，大规模多中心的临床试验的开展对于研发针对irAE的有效药物十分重要。

综上所述，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点疗法正在兴起，在改善肿瘤治疗疗效的同时其独特的不良反应也不可忽视，需要患者和医务人员全面深入了解并加以重视，以便进行更加安全有效的临床应用。