甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate，以下简称艾日布林)是一种软海绵素类微管动力学抑制剂，通过阻止细胞分裂的微管动力学发挥作用。艾日布林对肿瘤微环境具有独特的作用，增加肿瘤核心的血管灌注和通透性，降低乳腺癌细胞的迁移能力^[1]。法国一项多中心观察研究显示，艾日布林与其他化疗比较可提高乳腺癌患者三线和四线化疗的中位无进展生存期(progression free survival，PFS)和中位总生存期(overall survival，OS)^[2]。在中国，艾日布林于2019年7月获得国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受过≥2种化疗方案(包括蒽环类和紫杉类)治疗后的局部复发或转移性乳腺癌患者。由于艾日布林的应用在国内刚开始，艾日布林治疗中国患者的疗效及不良反应等方面所知甚少。在此，本文报道2例接受艾日布林治疗的乳腺癌患者发生严重皮肤毒性，以期提高对艾日布林治疗相关皮疹的认识，及早发现，及时处理，改善患者生活质量。

1 病例资料 1.1 病例1

患者女性，52岁，2016年8月于浙江省中医院行右乳腺癌改良根治术，术后分期为pT2N0M0。免疫组织化学检查示：雌激素受体(estrogen receptor，ER)(-)、孕激素受体(progestin receptor，PR)(-)和人类表皮生长因子受体2 (human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)(1+)。术后行AC-T方案(表柔比星+环磷酰胺，序贯多西他赛)化疗8个周期(具体不详)，末次化疗时间为2017年1月。2017年10月患者于浙江大学医学院附属邵逸夫医院检查发现肝脏占位，于2017年11月20日行荧光导航下腹腔镜复杂肝叶切除术。术后病理检查示，低分化腺癌，可见脉管内癌栓；免疫组织化学检查示，肝实质细胞(hepatocyte)(-)、alpha-fetoprotein(AFP)(-)、癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)(+)、ER(-)、PR(-)、Ki-67(40%+)和HER2/乳腺(0)。结合病史及免疫组织化学检查考虑为乳腺癌转移。2017年12月20日至2018年3月2日行GP方案(吉西他滨1 600 mg静脉滴注，第1和8天给药；顺铂50 mg静脉滴注，第1和2天给药；21 d为1个周期)化疗共4个周期，因血小板减低无法耐受静脉化疗，遂于2018年4月7日起予卡培他滨片单药化疗治疗(1 500 mg每天2次口服，第1~14天；21 d为1个周期)，维持至2019年1月。2019年1月17日复查腹部增强CT提示右肝膈顶异常强化结节新发。于2019年1月27日行荧光导航下腹腔镜右肝复杂肝癌切除术+肠粘连松解+前哨淋巴结显影；术后病理检查示，低分化腺癌，ER(-)、PR(-)和HER2(2+)；HER2荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测示，无基因扩增，考虑乳腺癌转移。后患者口服中药治疗(具体不详)。2019年4月28日复查提示肝脏病变较前进展，2019年5月3日至2019年10月19日行白蛋白紫杉醇(480 mg静脉滴注，第1天给药，21 d为1个周期)单药化疗8个周期，后病情稳定，口服长春瑞滨软胶囊(90 mg口服，第1和8天给药，21 d为1个周期)维持治疗2个周期，因肝脏病灶再次进展，于2019年12月18日起口服阿帕替尼250 mg每天1次，疾病稳定。2020年6月2日复查后考虑肝脏转移病灶增大，2020年6月6日行艾日布林2 mg静脉滴注治疗。用药当天出现双下肢散在皮疹，第4天患者出现3级中性粒细胞减少和肝功能异常，双下肢第3和4脚趾水疱，予重组人粒细胞刺激因子升白和护肝治疗。第5天患者出现发热，最高体温38.7℃，皮肤巩膜黄染，第6天进展为4级中性粒细胞减少伴发热，患者咽部红肿，可见片状白斑样物质，口腔溃疡。予清洁口腔黏膜、漱口、康合素修复黏膜和肠外营养等对症治疗，重组人粒细胞集落刺激因子升白治疗，哌拉西林他唑巴坦经验性抗感染治疗。第7天患者出现双上肢前臂和双侧大腿内侧红色皮疹，轻度瘙痒，双手指甲盖末端发黑发紫，足部疼痛，脚趾间皮肤破溃，后加重至腹部、胸部和背部，腋窝及腹股沟处暗紫色瘀斑，表面少许脓疱，周围多发细小红色斑疹。后皮疹进一步扩散至大腿外侧和小腿；右侧大脚趾内侧、左侧大脚趾脚掌侧下方和左侧小脚趾部分发黑，触诊较硬。红色丘疹部分压之不褪色，部分融合成片，瘙痒明显。皮疹范围增大，部分发紫、融合，查血后排除弥散性血管内凝血。后皮疹大片融合，瘙痒明显。Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)和巨细胞病毒检查阴性排除病毒感染，免疫球蛋白水平和补体水平正常排除免疫缺陷、系统性红斑狼疮和结缔组织病等自身免疫性疾病，结合患者近期用药情况，诊断考虑艾日布林所致皮疹可能性大。行甲泼尼龙针40 mg静脉注射每天1次，葡萄糖酸钙针10 mL静脉注射每天1次，氯雷他定片、依巴斯汀片和西替利嗪片口服每天1次。5 d后甲泼尼龙针减量至30 mg维持治疗3 d，皮疹进一步好转再减量至甲泼尼龙片20 mg口服每天1次，之后每3天减量4 mg，其他抗过敏药物继续维持。考虑患者治疗后不良反应严重，暂停艾日布林治疗。

1.2 病例2

患者女性，51岁。2019年11月自检发现左乳房肿块，2019年11月27日于浙江大学医学院附属邵逸夫医院局麻下行B型超声引导下左腋窝肿块core针穿刺活检及左乳肿块core针穿刺活检。穿刺病理检查示：(左乳2-3点穿刺)浸润性癌，(左腋下肿块穿刺)见癌组织；免疫组织化学检查示，(乳腺)ER(3+)、PR(-)、HER2(2+)和Ki-67(约65%+)，(腋下)ER(1+，约20%)、PR(-)、HER2(2+)和Ki-67(约45%+)；FISH基因检测示HER2未见扩增。2019年12月开始行EC-wP方案(环磷酰胺900 mg静脉注射，第1天给药；表柔比星150 mg静脉注射，第1天给药；14 d为1个周期，治疗4个周期。其后序贯紫杉醇120 mg静脉滴注，第1天给药，每周1次治疗，共12周)新辅助化疗。2020年6月1日行左乳腺癌扩大根治术(左乳腺癌改良根治术+水平Ⅲ淋巴结清扫+胸前及腋下引流管留置)。术后病理检查示，浸润性导管癌，2级，切缘阴性，淋巴结内见癌转移(4+/10)，自检腋窝(3+/9)；免疫组织化学检查示，ER(5%~10%+)、PR(-)、HER2(2+)、Ki-67(< 5%+)、E-cadherin(+)、p120(膜+)、CK5/6(-)、EGFR(-)和p63(-)；FISH基因检测未见扩增。

2020年7月30日行放疗定位CT检查时发现肝广泛转移。2020年8月1日行艾日布林针2 mg静脉滴注，用药后出现散在皮疹。用药后第3天发现2级中性粒细胞减少，予重组人粒细胞刺激因子皮下注射升白治疗。第6天出现口腔溃疡和发热，体温最高39.3℃，复查血常规提示为4级中性粒细胞减少，继续行重组人粒细胞刺激因子针皮下注射升白细胞，同时予头孢哌酮舒巴坦针静脉滴注抗感染。第7天皮疹增多，颈背部及腹部散在皮疹，继续扩散至躯干、颜面、上肢和腹股沟，下肢红色斑丘疹散在数个，伴瘙痒。后皮疹逐渐增多，部分连接成片，面部躯干四肢多发红色斑疹斑片瘙痒灼热感。行地塞米松3 mg静脉注射后缓解效果不明显，加用氯苯那敏肌注，颜面部外用炉甘石洗剂；卤米松软膏外涂其他皮疹，氯雷他定口服，加用西替利嗪片口服，10%葡萄糖酸钙注射液10 mL缓慢静脉推注每天1次。皮肤红肿灼热融合处，予生理盐水500 mL+地塞米松针10 mg外用4层纱布湿敷每天2次，每次15 min。后皮疹逐渐好转，体温正常。于2020年8月14日再次行艾日布林化疗。次日聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子皮下注射预防性升白治疗。3 d后出院带药包括西替利嗪片和氯雷他定片。2020年8月30日行第2个周期第1天治疗艾日布林针2 mg静脉滴注，滴注结束2 h后主诉颈部皮肤发红，稍有痒感，后体温升高至38.5℃，面部和躯干大片红斑，无明显瘙痒，予葡萄糖酸钙针静脉注射，氯苯那敏肌肉注射，依巴斯汀口服。1 d后皮疹减退，体温下降。

2 讨论

乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤，严重威胁生命健康^[3]。微管是一种动态的细丝状细胞骨架蛋白，也是中心粒的主体分子。微管纤维有序的动态变化是细胞有丝分裂的重要保证^[4]。微管抑制剂与微管蛋白结合促进或抑制微管的装配并干扰微管组成纺锤丝的正常结构与功能，具有干扰细胞有丝分裂和抑制细胞增殖的作用，发挥明确的抗肿瘤效应^[4]。传统的微管抑制剂包括多西他赛和紫杉醇等，在临床广泛应用^[5]。艾日布林是一种软海绵素类微管动力学抑制剂，在单药或联合化疗一线治疗晚期乳腺癌已显示出较好的生存获益，与卡培他滨单药比较PFS与OS均无差异，但是对于HER2阴性、三阴性乳腺癌和无内脏转移亚组，艾日布林治疗的患者OS优于卡培他滨治疗患者^[6]。

传统的微管抑制剂引起皮肤反应较常见，如多西他赛和紫杉醇易引起化疗性脱发和指甲毒性^[7]，已引起医护人员重视，并采取相应的措施^[8]。艾日布林组观察到5种最常见的不良事件为白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高及贫血，但皮疹提及较少^[9]。艾日布林药物说明书提及皮肤及皮下组织不良反应，皮疹整体发生率为3.3%，3~4级发生率为0.1%，瘙痒整体发生率为2.2%，3~4级发生率为0.1%。国外的数据库提到应用艾日布林可能偶尔会发生皮疹、皮肤发红、瘙痒和皮肤干燥，皮肤水疱是比较罕见的皮肤毒性反应，发生率 < 1%^[10]。乳腺癌患者放疗后应用艾日布林化疗，引起放射回忆性皮炎(radiation recall dermatitis)，需要引起临床工作者的重视^[11]。本文报道2例患者均在第1次应用艾日布林后第6天发生4级中性粒细胞减少伴发热，在升白、抗感染和护肝治疗的同时，第7天开始出现皮疹，进展迅速。根据美国国立癌症中心-常见毒性标准中皮肤毒性^[12]和Peuvrel等^[13]据此建立的分级标准，2例患者的皮疹均覆盖 > 30%的体表面积，伴瘙痒，生活自理能力受限，属于3级皮肤度毒性。参考免疫抑制性皮肤毒性的管理^[14]，对于这种程度的皮疹，需暂停治疗，检查后排除其他原因皮疹；请皮肤科会诊，局部应用强效类固醇软膏，应用类固醇激素治疗，如轻至中度皮疹，应用0.5~1 mg/kg泼尼松龙3 d，每天1次，并在1~2周内减量。如皮疹严重，静脉应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠0.5~1 mg/kg，改善后改为口服类固醇激素，2~4周内逐渐减量；皮疹减退后，患者和医师讨论后可重新开始治疗。

本文报道的这2例病例中，经多学科讨论后排除病毒性疾病、感染和其他药物引起的皮疹等，请皮肤科会诊指导用药。病例1因皮疹较为严重，推荐先行甲泼尼龙针40 mg/d静脉注射，葡萄糖酸钙针10 mL/d静脉注射，口服氯雷他定片、依巴斯汀片和西替利嗪片治疗。5 d后甲泼尼龙针减量至30 mg/d维持3 d，皮疹进一步好转再减量至口服甲泼尼龙片20 mg/d，之后每3天减4 mg，其他抗过敏药物继续维持。患者皮疹缓解后，全面评估患者状态后暂缓第2次艾日布林治疗。病例2出现皮疹后行氯苯那敏肌注，葡萄糖酸钙静脉注射，口服氯雷他定和西替利秦片，颜面部外用炉甘石洗剂，卤米松软膏外涂其他部位皮疹处，皮肤红肿灼热融合处予生理盐水加地塞米松针外用湿敷。值得注意的是，病例2在第2次艾日布林治疗后使用长效升白针预防性升白，至第3次治疗期间均无皮疹情况发生。但第3次治疗结束2 h后出现皮疹和发热，予葡萄糖酸钙静脉注射、扑尔敏针肌肉注射和口服依巴斯汀治疗，1 d后皮疹逐渐减退，体温下降，顺利完成治疗。

综上所述，鉴于国内艾日布林新近上市，对该药用药经验尚比较欠缺，对其皮肤毒性缺乏规范统一的处理方法。本文提供2例艾日布林治疗相关皮疹的治疗和转归过程，提示艾日布林治疗后预防性升白及皮疹早发现、早诊断和早干预至关重要，可能为国内其他医务人员提供参考。