原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）下属的国际癌症研究机构2021年公布的数据表明，肝癌为全球第6位高发恶性肿瘤，死亡率高居第3位^[1]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%~85%^[2-3]。本文所讲的“肝癌”特指HCC。

自2017年以来，HCC的系统治疗飞速发展，新的免疫治疗药物和靶向药物不断涌现，新的治疗理念和治疗方案不断创新，多个靶向药物和免疫药物先后获得批准上市，在一定程度上提高了晚期HCC患者的生存期，但临床仍有较大的未满足的需求。

2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会于当地时间2022年9月9日在法国巴黎隆重召开。这次大会共收到近3 400篇投稿。会议展示了1 913篇摘要，包含76份重磅研究的Late-breaking Abstract（LBA）。HCC领域共有摘要22篇，包括3篇LBA和19篇壁报，其中13篇来自中国学者。本文就2022 ESMO年会在HCC领域的重要报道进行综述和讨论，以期为临床医师了解HCC治疗进展提供参考。

1 晚期HCC的系统治疗

2022 ESMO年会的肝癌专场有3项肝癌一线免疫治疗研究（LEAP-002^[4]、SHR-1210-Ⅲ-310^[5]和RATIONALE-301^[6]）以LBA形式重磅亮相，引起世界肝癌领域的高度关注。这是继2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会肝癌专场的3项口头报道之后又1次肝癌治疗领域的盛宴。其研究结果对于临床实践有着重要的指导意义。在这3项研究中，中国学者做出了巨大的贡献。

1.1 RATIONALE 301研究（LBA36）

这是一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签、全球多中心注册的Ⅲ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性^[6]。研究共纳入674例患者，按照2∶1随机分配至替雷利珠单抗组或索拉非尼组。主要研究终点为总生存期（overall survival，OS）的非劣效性比较，关键次要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）。结果显示，替雷利珠单抗与索拉非尼比较，达到主要研究终点OS的非劣效性，替雷利珠单抗组的中位OS（median OS，mOS）为15.9个月，而索拉非尼组的mOS为14.1个月（HR=0.85，95%CI：0.712~1.019），即死亡风险降低15%，mOS延长1.8个月，观察到生存获益的趋势。与索拉非尼比较，替雷利珠单抗有更高的ORR（14.3% vs 5.4%）和更持久的缓解持续时间（duration of response，DOR；36.1个月 vs 11.0个月）。两组的中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）分别为2.2个月和3.6个月（HR=1.1）。安全性方面，与索拉非尼比较，替雷利珠单抗≥3级的治疗期间发生的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）发生率（48.2% vs 65.4%）更低。研究表明，替雷利珠单抗一线治疗晚期HCC显示了具有临床意义的OS获益，且具有良好的安全性。

RATIONALE 301研究是由中国肝癌领域著名专家秦叔逵教授牵头的全球多中心大型临床研究^[6]。研究设计借鉴了CheckMate 459研究失败的教训^[7]。在该项研究中纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC未达到OS的优效终点。因此同样是“头对头”对比索拉非尼一线治疗晚期HCC，RATIONALE 301研究将主要终点OS设计为非劣效，并且最终获得成功。同样的设计在HIMALAYA研究中也有见到^[8]，度伐利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC也是采用了OS的非劣效设计并且获得成功。这3项大型Ⅲ期临床研究中，纳武利尤单抗、度伐利尤单抗及替雷利珠单抗的药物疗效相当，与索拉非尼比较，OS获益相似（15~17个月），HR波动在0.84~0.85；ORR结果也相似（14%~17%）。但是研究设计不同，最终成败截然不同。CheckMate 459研究作为CheckMate 040研究的确证性研究，由于未达到优效性的设计终点，最终美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）撤销了纳武利尤单抗二线治疗晚期HCC的适应证，并且在刚刚公布的2022版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）原发性肝癌诊疗指南中也删除了该药在二线治疗的Ⅰ级专家推荐^[9]。度伐利尤单抗凭借非劣效研究的成功已经获得2022版CSCO指南一线治疗的Ⅱ级专家推荐，未来替雷利珠单抗也将在更新版的指南中给予推荐。对于存在明显的出血风险不适合应用抗血管生成治疗，或基础肝病较为严重、肿瘤分期较晚的患者，程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂单药或可作为晚期HCC一线治疗时疗效确定且安全性良好的选择之一。

1.2 LEAP-002研究（LBA34）

LEAP-002研究是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼联合安慰剂一线治疗晚期HCC的疗效和安全性^[4]。研究共计纳入794例患者，按照1∶1随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组或仑伐替尼联合安慰剂组。主要研究终点为OS和无进展生存期（progression free survival，PFS），关键次要研究终点为ORR。研究为OS预设了2次中期分析（interim analysis，IA）和1次最终分析（final analysis，FA）。对于IA1时的PFS（最终PFS分析），预设疗效边界为单侧P=0.002，对于FA时的OS的预设为0.018 5。结果显示，在FA时（中位随访时间为32.1个月），仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的mOS为21.2个月，而仑伐替尼联合安慰剂组为19.0个月（HR=0.840；95%CI：0.708~0.997；P=0.022 7）。在IA1时（中位随访时间为17.6个月），仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和仑伐替尼联合安慰剂组mPFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867；95%CI：0.734~1.024；P=0.046 6）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的ORR为26.1%，而仑伐替尼联合安慰剂组为17.5%。安全性方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和仑伐替尼联合安慰剂组3~5级治疗相关不良事件（treatment related adverse event，TRAE）的发生率分别为62.5%和57.5%（5级TRAE：1.0% vs 0.8%）。最终LEAP-002研究的主要终点OS和PFS未达到预设的统计学意义，仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为晚期HCC一线治疗遭遇滑铁卢。但是仑伐替尼单药治疗的mOS为19.0个月，仍然支持其作为晚期HCC标准一线治疗。

LEAP-002研究自开展以来一直受到肝癌领域专家的诸多关注，最终结果令学术界感到十分意外和惋惜^[4]。针对该项研究失败的原因，业界也有诸多讨论与猜测，主要归纳为3点。（1）仑伐替尼联合帕博利珠单抗的mOS > 21个月，与该方案在Ⅰb期KEYNOTE 524研究中的结果相似^[10]，达到了OS的预期数值。令人惊讶的是，仑伐替尼的mOS高达19个月，远远超过基于REFLECT研究结果预估的13.5个月的mOS^[11]。主要原因可能与后续抗肿瘤治疗有关，尤其是对照组接受了更多的包含免疫治疗的后续治疗（22.8% vs 14.4%）。（2）研究设立了双终点并分配了α值（PFS分得0.002，OS分得0.023）。在最终分析中，分配给OS的α值仅有0.018 5，而最终实际的P值为0.022 7，差异未达到优效性统计学意义。研究者不能确定所有的α都分给OS终点就能取得阳性结果，但PFS的检验确实分去了一部分α效能。另外从结局往前倒推，如果没有IAs，OS最终P值为0.022 7的结果小于初始分配的0.023，是能够达到统计学终点并研究成功的。（3）如果对照组选择索拉非尼，是否研究可以成功？首先LEAP-002研究是在仑伐替尼的基础上增加帕博利珠单抗，基于监管部门析因设计的要求，必须体现联合治疗中帕博利珠单抗带来的获益，因此对照组必须选择仑伐替尼。另外，目前没有任何证据证明，仑伐替尼的生存获益优于索拉非尼，只是根据历史数据，仑伐替尼的ORR绝对值更高，与索拉非尼比较可能是一个活性更强的对照药物。

1.3 SHR-1210-Ⅲ-310研究（LBA35）

SHR-1210-Ⅲ-310研究是一项全球、多中心、随机、开放标签、平行对照的Ⅲ期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性^[5]。研究共计纳入543例患者，按照1∶1随机分配至卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组（双艾组）和索拉非尼组。主要研究终点为OS和PFS，关键次要研究终点为ORR。结果显示，中位随访14.5个月时，双艾组mOS高达22.1个月，长于索拉非尼组的15.2个月（HR=0.62，95%CI：0.41~0.65，P < 0.000 1）。中位随访7.8个月时，双艾组较索拉非尼改善mPFS（5.6个月 vs 3.7个月，HR=0.52，95%CI：0.49~0.80，P < 0.000 1）。研究达到了预设的双主要终点，而亚组分析进一步表明，不同亚组人群均可同步获益。双艾组ORR也优于索拉非尼组（25.4% vs 5.9%，P < 0.000 1），DCR分别是为78.3%和53.9%。安全性方面，双艾方案总体耐受性好，两组≥3级TRAE发生率分别为80.9%和52.4%。

SHR-1210-Ⅲ-310研究也是由秦叔逵教授主导的国际多中心研究^[5]。在第1次中期分析时即取得了OS和PFS双阳性的结果，因此备受医学界的高度关注，此次在ESMO大会上以口头报告的形式向全球学者公布数据，成为讨论之焦点。该研究的临床价值和科学意义有3点。首先，该研究是全球第1项也是唯一的一项证实免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）小分子靶向药一线治疗可为晚期肝癌患者带来明显获益的国际多中心Ⅲ期临床研究。由于新近肝癌领域治疗的多项大型临床研究相继折㦸沉沙，特别是COSMIC-312（卡博替尼+阿替利珠单抗对比索拉非尼）和LEAP-002（帕博利珠单抗+仑伐替尼对比仑伐替尼）两项备受瞩目的全球Ⅲ期研究双双失败^[12]，为肝癌一线免疫联合治疗连泼冷水。而SHR-1210-Ⅲ-310研究的成功力证了免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）联合小分子靶向药TKI的临床价值，使得广大的临床医师和患者重振信心，给肝癌一线治疗带来新的曙光。第二，该研究的数据十分出色，其22.1个月的mOS是迄今晚期肝癌一线联合治疗的大型确证性临床研究中最长的OS。纵观先前多项肝癌一线免疫联合治疗研究，其全人群的mOS都未能超过21个月。双艾方案在之前的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中就显示有生存获益，比如RESCUE研究的mOS达20.3个月^[13]，此次国际Ⅲ期研究再传捷报，全人群22.1个月的mOS数据再次印证了中国原研创新药物双艾方案的出众疗效，为肝癌患者带来了新的希望。第三，该研究是一项由中国学者牵头组织开展的国际多中心临床研究，无论是研究的方案设计还是具体执行，都充分体现了中国研究者的主导性和积极性，体现了中国研究者开展大型临床研究的水平和能力。同时，本研究所选择的药物是国产原研创新药物，其出色结果再次向全世界证明民族药企原研创新药物的实力。

LEAP-002研究与SHR-1210-Ⅲ-310研究同样是探索晚期HCC一线靶免联合治疗的研究，用药方案也具有类似性，但结果却截然不同。除了研究设计方面的细节差异以外，乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）感染的不同占比亦可能是影响因素之一。既往有meta分析表明，HBV感染的HCC患者较无HBV感染的患者免疫治疗后OS获益更大^[14-15]。但是目前尚缺乏前瞻性研究的证据。因此当下仍然无法回答HBV病因学是否可以预测免疫治疗的获益，期待后续有更多的高级别证据的研究能够带来明确的答案。另外，2个靶向药物的机制差异可能也是两项研究结果的影响因素之一。仑伐替尼是泛靶点抑制剂，阿帕替尼则具有对于血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的更高选择性。因此，对于联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的最佳抗血管生成药物仍有待于深入研究。

2 HCC的局部联合系统治疗

近年来由于肝癌的非手术治疗取得显著进展，转化治疗再次成为热点。最早孙惠川教授团队报道63例初始不可切除的肝癌患者采用PD-1抑制剂联合TKI治疗，转化切除率为15.9%^[16]。今年孙教授团队再次报道一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物作为潜在可切除中期HCC的Ⅱ期转化研究（711P）。该研究纳入了30例巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）B期HCC患者，转化切除率是43.3%^[17]。

为了进一步提高切除转化率，多项靶向联合PD-1抑制剂及局部治疗[包括经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）]研究正在进行中。今年文天夫教授报道一项仑伐替尼联合PD-1抑制剂及TACE（Len-TAP方案）对比单纯TACE治疗初始不可切除肝细胞癌的多中心、前瞻性、队列研究（715P），旨在评估Len-TAP方案对比单一TACE在初治不可切除HCC患者中转化治疗的安全性和有效性^[18]。两个队列各纳入71例患者。结果显示，在（16±1）周时，Len-TAP队列和TACE队列基于改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST) 评估的ORR分别为78.9%和16.9%（P < 0.001）。Len-TAP队列的转化切除率优于TACE组（50.7% vs 15.5%，P < 0.001），Len-TAP队列有更高的3级TRAE发生率（P < 0.001），两个队列均未出现到4或5级TRAE。

陈锦章教授今年报道的Cal-Era研究（726P）是一项卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和RALOX-HAIC（奥沙利铂+雷替曲塞）治疗BCLC B期和C期HCC的前瞻性单臂Ⅱ期试验^[19]。这项研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和RALOX-HAIC作为晚期HCC患者一线治疗的疗效和安全性。由于传统的FOLFOX-HAIC存在灌注时间过长、患者体验差和依从性差的问题，该研究用雷替曲塞替代氟尿嘧啶，可以缩短灌注时间，改善患者体验，提升患者依从性。研究共计纳入26例患者，接受卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和RALOX-HAIC治疗6个周期，之后卡瑞利珠单抗和仑伐替尼维持治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，61.5%的患者肿瘤直径≥10 cm，门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）Vp3~4型占61.5%，肝外转移占23.1%。RECIST v1.1和mRECIST评估的确认ORR分别为57.7%和80.8%。2例（7.7%）患者达到mRECIST影像学完全缓解（complete response，CR）。疾病控制率（disease control rate，DCR）均达到100%。研究表明，卡瑞利珠单抗和仑伐替尼加RALOX-HAIC的联合治疗可以使肝癌晚期患者获益。

目前肝癌研究的主战场已经由晚期向中期前移，多个大型Ⅲ期研究已经在中期HCC开展（NCT04246177、NCT04712643、NCT03778957和NCT04340193），涉及的干预手段主要是靶向和免疫等系统治疗药物与局部治疗的联合，以期提高中期HCC患者的转化切除率和生存获益。然而局部治疗，无论是TACE还是HAIC，在研究设计和执行上均存在一些难点，比如操作手段是否能达到标准化和能否找到体现局部治疗优势的替代终点等。

3 HCC围手术期治疗

药物治疗疗效逐步提高，为辅助治疗和新辅助治疗提供了有力的武器。目前多项针对高危HCC患者的术后辅助免疫治疗已经进入Ⅲ期关键性研究（NCT04639180、NCT04102098、NCT03847428和NCT03867084），另有数项新辅助免疫治疗的早期研究已经公布结果^[20-21]。周俭教授牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可手术切除的HCC围手术期治疗的Ⅱ/Ⅲ期（MA-HCC-Ⅱ/Ⅲ-009）研究正在进行中（NCT04521153）。今年白雪莉教授团队报道了CART研究（712P）^[22]。这是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围手术期对比术后辅助治疗可切除肝癌的多中心、随机、对照Ⅱ期研究，旨在探讨卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在围手术期（新辅助和辅助）或术后（辅助）治疗可切除肝癌的有效性和安全性。研究共计纳入32例患者，1∶1分配至围手术期组和术后辅助治疗组。结果显示，29例患者接受治疗，其中16例被分配到围手术组，术后辅助组13例。数据截止至2022年8月20日，主要终点1年无事件生存（event free survival，EFS）率尚未成熟，新辅助治疗组的ORR为57.1%，DCR为92.9%，1例因疾病进展（progressive disease，PD）退出研究。研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除肝癌中呈现出较高的ORR和DCR，围手术期和术后辅助治疗中均安全可耐受；靶免联合策略为可切除肝癌围手术期治疗提供新选择。

然而新辅助与辅助治疗究竟孰优孰劣？从机制来看，恶性肿瘤边缘预先存在有较多的CD8⁺ T细胞。术前给予抗PD-1治疗，可诱导肿瘤中大量T细胞产生免疫反应。在手术切除后可以留下大量抗肿瘤T细胞，这些细胞能够识别和攻击任何微转移疾病^[23-25]。本次ESMO大会中一篇来自恶性黑色素瘤的重磅报道初步回答了此问题，新辅助治疗可能比辅助治疗更好^[26]。这项针对手术切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者的帕博利珠单抗新辅助治疗对比辅助治疗的研究（S1801；LBA6）结果发现，新辅助治疗组的EFS高于辅助治疗组（HR=0.59，95%CI：0.040~0.860，P=0.001 5）。因此CART研究令人眼前一亮，这是首个HCC新辅助免疫治疗对比术后辅助免疫治疗的探索研究。这项研究的结果将初步回答新辅助和辅助治疗谁能更优。但是对于新辅助治疗的方案和治疗周期等仍然缺乏标准，需要进一步探讨。

4 小结

本次ESMO年会的三项肝癌领域的LBA进一步丰富了晚期HCC的治疗选择，然而这三项研究各有成败，未来HCC临床研究如何设计，包括对照组如何选择、目标人群的地域占比和病因学占比等均值得深思。HCC局部联合系统治疗再添免疫新数据，多项研究均获得具有前景的结果。未来HCC研究的战场已经从晚期前移至中期，期待大规模的临床研究改变临床实践。HCC围手术期治疗研究热度不减，多项研究在探索降低术后复发、延长生存以及转化治疗方面获得较好的结果。

迄令为止仍未找到肝癌发生和发展过程中的驱动基因。这需要继续进行基础研究，并开展高质量的转化研究和临床研究，筛选出真正有效的患者接受适当的药物治疗，从而真正实现治疗的精准化和个体化。